2.2.Sự đề kháng do AmpC b-lactamase và các khuyến cáo hiện tại

AmpC β-lactamase là các enzym β-lactamase serine được tạo ra từ gen trên plasmid của một số chủng Enterobacter và các vi khuẩn Gram âm không lên men glucose. Sự sản sinh men này cho phép các chủng này chống lại tác động của phần lớn các cephalosporin thế hệ 3, 4. Enterobacter cloacae, Klebsiella aerogenes, và Citrobacter freundii có nguy cơ từ trung bình đến cao trong việc sinh men AmpC β-lactamase.

Cefepim có ưu điểm là vừa là thuốc cảm ứng tạo AmpC yếu, vừa chịu được sự thủy phân bởi các β-lactamase của AmpC vì tạo thành phức hợp enzym acyl bền. Do đó, đây là một kháng sinh hiệu quả để điều trị nhiễm trùng liên quan đến sinh men AmpC. Mặc dù cefepime có thể có hiệu quả để điều trị nhiễm trùng do vi khuẩn sinh AmpC, nó vẫn chưa tối ưu nếu vi khuẩn có đồng khả năng sinh ESBL. Các chủng Enterobacter có MIC đối với cefepim là 4-8 mcg/mL có khả năng cao tạo ra ESBL. Trong những trường hợp đó, cần ưu tiên sử dụng liệu pháp carbapenem (ví dụ: ertapenem, meropenem, imipenem-cilastatin). Tuy nhiên, cần phải lưu ý rằng imipenem là chất cảm ứng men AmpC mạnh do đó việc sử dụng rộng rãi kháng sinh này có thể là nguy cơ chính thúc đẩy tốc độ đề kháng phần lớn các cephalosporin thế hệ 3, 4 liên quan đến AmpC.

3. Tối ưu hóa chế độ liều cephalosporin theo dược động học – dược lực học

Cephalosporin cũng như penicillin là các kháng sinh có hiệu lực diệt khuẩn phụ thuộc vào thời gian. Các bằng chứng và khuyến cáo hiện tại đề xuất chế độ liều truyền kéo dài để nâng cao hiệu lực diệt khuẩn thông qua nâng cao khả năng đạt được mục tiêu dược động học – dược lực học (PK/PD) là tối thiểu 50 – 70% thời gian nồng độ thuốc tại mô nhiễm lớn hơn nồng độ ức chế tối thiểu (MIC). Trong đó MIC được xác định bằng 4 lần giá trị điểm gãy (breakpoint) của kháng sinh với chủng vi khuẩn đó xác định theo EUCAST.

Đối với các bệnh nhân hồi sức, sự biến thiên nồng độ của b-lactam thường khó đoán trước do sự biến đổi về thể tích phân bố (Vd) và thời gian bán thải (t_1/2), điều này trực tiếp ảnh hưởng đến thời gian nồng độ thuốc lớn hơn MIC và dẫn đến việc khó đạt được mục tiêu % fT > MIC thỏa mãn hiệu lực của thuốc. Theo tổng quan hệ thống của Joao Gonçalves-Pereira và cộng sự, việc rút ngắn khoảng cách liều và một chế độ truyền kéo dài hoặc liên tục cho thấy khả năng đạt % T > 4 lần breakpoint được chứng minh mang lại hiệu quả lâm sàng cao hơn.

Bảng 3. Chế độ liều khuyến cáo hiện tại của các cephalosporin thế hệ 3, 4

4.  Kết luận

Cephalosporin thế hệ 3 là một trong những nhóm kháng sinh sử dụng nhiều nhất trong nhiễm khuẩn bệnh viện ở đa chuyên khoa. Việc hiểu rõ các đặc điểm dược lực học, dược động học cũng như đặc điểm đề kháng là rất cần thiết để tối ưu hóa sự lựa chọn cũng như chế độ liều trong thực hành, sao cho tối đa hiệu quả nhưng hạn chế đề kháng thuốc.

Đơn vị Dược lâm sàng – Thông tin thuốc – Khoa Dược

Tài liệu tham khảo

1.  Bộ Y tế (2015), Hướng dẫn sử dụng kháng sinh, ban hành kèm theo quyết định 708/QĐ-BYT ngày 02/03/2015

2.  Bộ Y tế (2018), Dược thư Quốc gia Việt Nam

3.  Laurence L.Brunton (2018). Goodman & Gilman’s The Pharmacological basis of therapeutics 13^th edition. 

4.  Vu TVD, Do TTN, Rydell U, Nilsson LE, Olson L, Larsson M, Hanberger H, Choisy M, Dao TT, van Doorn HR, Nguyen VK, Nguyen VT, Wertheim HFL; VINARES consortium. Antimicrobial susceptibility testing and antibiotic consumption results from 16 hospitals in Viet Nam: The VINARES project 2012-2013. J Glob Antimicrob Resist. 2019 Sep;18:269-278.

5.  First report on antibiotic use and resistance in Vietnam hospitals in 2008-2009

6.  Tamma PD, Doi Y, Bonomo RA, et al. A Primer on AmpC β-Lactamases: Necessary Knowledge for an Increasingly Multidrug-resistant World. Clinical Infectious Diseases : an Official Publication of the Infectious Diseases Society of America. 2019 Sep;69(8):1446-1455. 

7.  Tamma PD, Aitken SL, Bonomo RA, Mathers AJ, van Duin D, Clancy CJ. Infectious Diseases Society of America Guidance on the Treatment of AmpC β-lactamase-Producing Enterobacterales, Carbapenem-Resistant Acinetobacter baumannii, and Stenotrophomonas maltophilia Infections. Infectious Diseases Society of America 2021; Version 2.0.

8.  Gonçalves-Pereira J, Póvoa P. Antibiotics in critically ill patients: a systematic review of the pharmacokinetics of β-lactams. Crit Care. 2011;15(5):R206. 

9.  Thông tin kê toa được phê duyệt bởi FDA: CLAFORAN® (Cefotaxim); ROCEPHIN® (Ceftriaxon); FORTAZ ® (Ceftazidim); CEFOBID ® (Cefoperazon);

10.        https://www.uptodate.com/contents/prolonged-infusions-of-beta-lactam-antibiotics