1. Đại cương
Đáp ứng miễn dịch bất thường là một trong những yếu tố dẫn đến tổn thương các tổ chức cơ quan và/hoặc sinh ra các tự kháng thể gây nên các bệnh lý tự miễn. Bệnh phổi mô kẽ… là một trong số những bệnh lý có bệnh sinh liên quan đến cơ chế tự miễn và đòi hỏi việc sử dụng một số thuốc ức chế miễn dịch trong tiếp cận điều trị. Việc sử dụng thuốc trong bệnh phổi mô kẽ dựa trên cơ chế sinh bệnh học của bệnh với hai đích tác động là quá trình viêm và xơ hóa. Do vậy, điều trị kháng viêm và ức chế miễn dịch là tiếp cận cơ bản và ưu tiên trong tiếp cận điều trị bệnh phổi kẽ. Tuy nhiên, hầu hết các thuốc ức chế miễn dịch, khi xét ở góc độ cảnh giác dược, là các thuốc có nguy cơ cao, nhiều độc tính và dễ gây các biến chứng trong điều trị, đặc biệt là trên huyết học, gan và thận. Do vậy, người điều trị cần quan tâm đến nguy cơ tiềm ẩn khi sử dụng thuốc để có các cân nhắc lựa chọn, hiệu chỉnh liều và thực hiện việc theo dõi, giám sát người bệnh qua các dấu hiệu lâm sàng, cận lâm sàng liên quan đến độc tính của thuốc, bên cạnh hiệu quả điều trị.
Hình 1. Nguyên tắc chung lựa chọn thuốc trong điều trị bệnh phổi kẽ
(nguồn: Hướng dẫn chẩn đoán và điệu trị bệnh phổi mô kẽ, BYT (2023))
Viết tắt: SSc-ILD: bệnh phổi kẽ trong xơ cứng bì toàn thể; RA-ILD: bệnh phổi kẽ trong bệnh viêm khớp dạng thấp; MTX: methotrexat; MMF: mycophenolat mofetil, CPM: cyclophosphamid; AZA: azathioprin; TCL: tocilizumab, RTX: rituximab; ADA: adalimumab; IFX: infliximab
2. Lưu ý khi sử dụng thuốc ức chế miễn dịch trong điều trị bệnh phổi mô kẽ
2.1. Corticosteroides
Cơ chế: chống viêm, ức chế miễn dịch nhờ tác động trên chức năng bạch cầu, nguyên bào sợi và tế bào nội mô
Corticosteroid có thể được sử dụng bằng nhiều cách khác nhau trong bệnh phổi kẽ tùy thuộc vào bệnh cảnh. Corticosteroid thường là lựa chọn cơ bản đầu tiên, tuy nhiên các bằng chứng hiện nay về hiệu quả của thuốc còn hạn chế và cần lưu ý đến tác dụng phụ khi dùng kéo dài. Tùy từng loại bệnh phổi kẽ, có những mức liều sau:
- Liều thấp: Liều 7,5 mg prednisone mỗi ngày, dùng trong giai đoạn ổn định của bệnh
- Liều trung bình: Liều 7,5 mg - 30 mg prednisone hàng ngày được gọi là liều trung
bình, thường có hiệu quả khi dùng khởi đầu điều trị các bệnh tự miễn
- Liều cao: Liều hàng ngày 30 - 100 mg prednisone sử dụng trong điều trị các bệnh
bán cấp, các đợt cấp không đe dọa tính mạng
- Liều nạp (pulse therapy): liệu pháp điều trị tấn công với liều rất cao ≥ 250 mg prednisone truyền tĩnh mạch nhanh một lần mỗi ngày trong thời gian ngắn từ 1- 5 ngày sử dụng trên lâm sàng trong điều trị các đợt cấp nặng hoặc các biểu hiện nguy hiểm đe dọa tính
mạng của các bệnh lý miễn dịch
- Lưu ý không nên sử dụng quá 15 mg prednisone mỗi ngày trong điều trị bệnh phổi kẽ do xơ cứng bì.
- Xuống thang/giảm liều corticosteroid thường được đặt ra sau 1-2 tháng đầu điều trị ổn định (triệu chứng thuyên giảm, tổn thương trên X-quang thoái triển). Cần chú ý tuân thủ các nguyên tắc trong giảm liều, thường cân nhắc giảm liều mỗi 2-4 tuần và theo dõi chặt chẽ đáp ứng trong quá trình xuống thang corticosteroids. Thời gian điều trị duy trì 10-12 tháng tùy theo bệnh cảnh.
- Các phản ứng có hại (ADR) của corticosteroid khi điều trị kéo dài cần theo dõi: ảnh hưởng trên tiêu hóa (loét dạ dày-tá tràng), hô hấp (viêm phổi), xương khớp (loãng xương, viêm khớp), tâm thần, lao… Chú ý nguy cơ có thể cao hơn trên những bệnh nhân nguy cơ cao (lớn tuổi, nhiều bệnh đồng mắc, dùng nhiều thuốc đồng thời…)
2.2. Các thuốc ức chế miễn dịch
2.2.1. Methotrexat
- Cơ chế trong kháng viêm và ức chế miễn dịch: làm tăng nồng độ ngoại bào của adenosine, một chất trung gian có hoạt tính kháng viêm mạnh.
- Methotrexat có chỉ định trong bệnh phổi kẽ có kèm sarcoidosis (u hạt) và viêm khớp dạng thấp, kém hoặc không đáp ứng với các liệu pháp kháng viêm thông thường.
- Liều khởi đầu từ 7,5 đến 15 mg mỗi tuần một lần, tùy mức độ hoạt động của bệnh, cân nặng và tuổi của người bệnh, sự hiện diện của các bệnh mắc kèm và chức năng thận. Liều thuốc có thể tăng dần trong giới hạn dung nạp và không quá 25mg/tuần.
- Chống chỉ định: suy gan nặng, suy thận nặng, giảm bạch cầu, phụ nữ có thai, phụ nữ cho con bú.
- Theo dõi độc tính của thuốc: MTX là thuốc thuộc nhóm nguy cơ cao, có ADR nặng phụ thuộc vào liều, đặc biệt là phản ứng ứng da nghiêm trọng, các ADR trên thần kinh, ADR trên huyết học (suy tủy).
+ Ở bệnh nhân cao tuổi, nguy cơ biểu hiện độc tính huyết học và viêm phổi có xu hướng tăng dù sử dụng liều thấp nhưng thời gian kéo dài. Việc theo dõi chặt chẽ chức năng gan, thận, công thức máu và bổ sung acid folic là rất quan trọng trong điều trị.
+ Tác dụng nghịch lý: bệnh phổi do MTX là biến chứng nặng có thể xảy ra ở bất kì liều điều trị nào, ngay cả liều 7,5mg/tuần và có thể không hồi phục. Nếu có viêm phổi cần ngưng điều trị MTX cho đến khi phổi không còn nhiễm độc.
+ Cần giảm liều trên bệnh nhân có nguy cơ suy gan cao khi đánh giá qua sinh thiết; giảm liều trên bệnh nhân suy thận theo độ thanh thải thận và tránh sử dụng khi ClCr < 60ml/phút.
+ MTX có nhiều tương tác thuốc bất lợi cần chú ý khi dùng đồng thời với những thuốc khác trong điều trị. Ví dụ: NSAIDs có thể làm tăng độc tính của MTX do giảm thải trừ thuốc qua thận; MTX cũng có thể gây các ADR nặng khi dùng với rượu và các thuốc độc gan
2.2.2. Cyclophosphamid
- Cơ chế: tác nhân alkyl hóa, ức chế miễn dịch có hoạt lực/độc lực mạnh.
- Vai trò và nguyên tắc: kiểm soát nhanh tình trạng bệnh, hạn chế mức độ nghiêm trọng và lan rộng của tổn thương phổi. Khởi trị và ngưng sử dụng cyclophosphamid sớm nhất có thể hoặc thay thế bằng tác nhân ít độc hơn, giảm thiểu những phản ứng có hại ngắn hạn hoặc dài hạn của thuốc.
- Liều khởi đầu đường tĩnh mạch phụ thuộc vào
+ Diện tích da (BSA) tính theo đơn vị m2
+ Chức năng thận (tính theo độ thanh thải creatinine)
+ Tuổi
+ Cân nặng/ tình trạng béo phì.
- Ở những người bệnh có chức năng thận bình thường, liều khuyến cáo khởi trị đường tĩnh mạch dùng gián đoạn thường là 500 đên 750 mg/m2 da. Liều sau đó được hiệu chỉnh dựa trên đáp ứng của người bệnh.
- Cyclophosphamid đường uống có thể được sử dụng an toàn ở bệnh nhân ngoại trú. Đối với liều khởi đầu dùng đường uống ở bệnh nhân có chức năng thận bình thường là 2 mg/kg mỗi ngày. Tuy nhiên, đường truyền tĩnh mạch dễ tuân thủ với tần suất dùng thuốc ít và nguy cơ tác dụng phụ thấp hơn đường uống.
- Theo dõi độc tính của thuốc: thuốc thuộc nhóm có độc tính và nguy cơ cao xảy ra các ADR nặng liên quan đến nhiễm khuẩn và xuất huyết. Phần lớn các ADR liên quan đến liều dùng
+ Với người bệnh sử dụng cyclophosphamid, thường xuyên kiểm tra các xét nghiệm liên quan để sàng lọc phát hiện độc tính tủy xương (giảm bạch cầu, tiểu cầu, thiếu máu). Giảm bạch cầu là biến cố bất lợi liên quan đến liều dùng, giảm bạch cầu thấp nhất thường xảy ra từ 8-15 ngày kể từ khi bắt đầu dùng cyclophosphamid, sau đó có thể có hồi phục.
+ Cần theo theo dõi chức năng thận và biến cố bất lợi trên bàng quang (chảy máu). Để giảm nguy cơ viêm bàng quang xuất huyết, khuyên bệnh nhân uống nhiều nước và không được nhịn tiểu. Cần ngưng thuốc khi phát hiện tình trạng này vì đây là biến chứng có thể gây tử vong.
+ Việc hiệu chỉnh liều trên bệnh nhân suy gan, suy thận: chưa đủ dữ liệu để khuyến cáo, nhưng cần thận trọng và theo dõi chặt chẽ các độc tính của thuốc, đặc biệt là độc tính trên huyết học.
- Chống chỉ định: tiền sử viêm bàng quang xuất huyết hoặc nhiễm khuẩn tiết niệu cấp, đang bị hoặc mới mắc thủy đậu, zona; phụ nữ có thai, phụ nữ cho con bú.
- Tương tác thuốc:
+ Độc tính trên tủy tăng khi phối hợp cyclosphosphamid với allopurinol
+ Thuốc chuyển hóa qua nhiều enzym thuộc hệ CYP450 (CYP2B6, CYP2C19, CYP3A4, CYP2C9), do đó cần thận trọng về độc tính khi phối hợp với các thuốc ức chế các enzym này (ví dụ như macrolid, azol kháng nấm,…)
2.2.3. Azathioprin
- Cơ chế: ức chế sinh tổng hơp các base nhân purine, dẫn đến ức chế tổng hợp ADN, ARN, các protein và giảm số lượng tế bào lympho B và T
- Liều khởi đầu trong điều trị bệnh phổi kẽ từ 25 tới 50 mg/ngày. Ưu tiên đường uống. Liều hàng ngày sẽ được tăng thêm 50 mg (hoặc tương đương 0.5 mg/kg/ngày) mỗi 4 tuần cho tới 1,5 mg/kg/ngày. Ở người bệnh cần sử dụng liều mục tiêu cao hơn hoặc không có đáp ứng tốt sau 3 tháng điều trị, liều tối đa dung nạp là 3 mg/kg/ngày.
- Tác dụng phụ và theo dõi độc tính:
+ Tác dụng phụ thường gặp của azathioprin ở liều điều trị bao gồm triệu chứng đường tiêu hóa, ức chế tủy xương, và nhiễm trùng.
+ Cần đánh giá công thức máu sau khi điều trị 2 tuần do tác dụng phụ ức chế tủy xương có thể gặp kể cả khi dùng liều thấp.
+ Độc tính trên gan: cần theo dõi trên những bệnh nhân nguy cơ như có tiền sử viêm gan B, C và cân nhắc dùng thuốc khi có biểu hiện vàng da
+ Cân nhắc giảm liều trên bệnh nhân người cao tuổi, suy gan, suy thận dựa trên đáp ứng và các biểu hiện của độc tính. Người bệnh đang dùng đồng thời allopurinol chỉ dùng 25-33% liều azathioprin thông thường.
+ Tác dụng nghịch lý: có thể gây ra viêm phổi; bệnh phổi kẽ cấp với tổn thương phế nang lan tỏa hoặc bệnh phổi có tăng bạch cầu ái toan
+ Nguy cơ thúc đẩy khối u đang ổn định phát triển
- Chống chỉ định: phụ nữ mang thai; người bệnh đã dùng các thuốc nhóm alkyl hóa trước đó (như cyclophosphamid) do làm tăng nguy cơ sinh ung thư
- Tương tác thuốc: azathioprin tăng độc tính trên tủy khi phối hợp allopurinol, cotrimoxazol, thuốc ức chế men chuyển, febuxostat…
2.2.4. Mycophenolat mofetil (MMF)
- Cơ chế: ức chế tăng sinh tế bào T và B, dùng phối hợp với corticosteroid trong nhiều bệnh lý phổi kẽ.
- Liều khởi đầu thấp (500 mg mỗi ngày cho vài ngày). Sau vài ngày, liều MMF thường được tăng dần tới liều đích. Liều đích MMF để điều trị bệnh lý phổi kẽ trong các bệnh hệ thống thường từ 1,5 đến 3g mỗi ngày, chia làm nhiều lần.
- Theo dõi độc tính: Ức chế tủy xương và triệu chứng đường tiêu hóa là các tác dụng phụ thường gặp nhất.
+ Nên xét nghiệm công thức máu 1 hoặc 2 tuần sau khi bắt đầu điều trị và định kỳ sau đó khi tăng liều để theo dõi độc tính huyết học.
+ Một số ADR khác đã được cảnh báo trong các dữ liệu cảnh giác dược: giãn phế quản, hạ g-globulin máu, hội chứng viêm cấp tính bất thường với các biểu hiện sốt, đau khớp, viêm khớp, đau cơ và tăng các dấu hiệu viêm; nguy cơ sẩy thai hoặc quái thai, dị dạng khi dùng trên phụ nữ có thai.
- Chống chỉ định: người bệnh đang có hoặc có nguy cơ nhiễm trùng đe dọa tính mạng, phụ nữ có thai hoặc đang cho con bú.
2.3. Thuốc sinh học
2.3.1. Rituximab
- Cơ chế: là một kháng thể đơn dòng tác động lên các tế bào lympho B CD20+, dẫn đến sự giảm số lượng tế bào lympho B ở đa số người bệnh.
- Liều dùng: 1000 mg, 2 lần cách nhau 2 tuần, tiêm truyền tĩnh mạch.
- Theo dõi và quản lý độc tính:
+ Phản ứng kích ứng tại vị trí tiêm: để giảm thiểu, tốc độ truyền thuốc nên được bắt đầu chậm sau đó tăng dần tốc độ truyền tùy theo dung nạp của người bệnh. Lần tiêm truyền đầu tiên nên được bắt đầu với tốc độ truyền 50 mg/giờ. Nếu không có dấu hiệu của phản ứng quá mẫn hay phản ứng khác, tốc độ có thể tăng thêm 50 mg/giờ mỗi 30 phút cho tới tối đa 400 mg/giờ. Nếu lần tiêm truyền đầu tiên dung nạp tốt, những lần tiêm truyền tiếp theo của cùng chu kỳ có tốc độ là 100 mg/giờ, tốc độ có thể tăng thêm 100 mg/giờ mỗi 30 phút cho tới tối đa 400 mg/giờ nếu không có xuất hiện các dấu hiệu của phản ứng quá mẫn. Phản ứng tiêm truyền nhẹ có thể được xử trí bằng cách tạm thời ngừng truyền rituximab, chờ cho triệu chứng chấm dứt, và bắt đầu lại với tốc độ bằng một nửa so với ban đầu. Có thể sử dụng thêm paracetamol (500 mg hoặc 625 mg uống) kết hợp với diphenhydramine (50 mg uống) vào thời điểm xảy ra phản ứng. Điều trị rituximab nên được ngừng ở NB có nguy cơ lặp lại phản ứng tiêm truyền nghiêm trọng.
+ Một số tác dụng phụ cần phải ngưng điều trị với rituximab bao gồm IgG huyết thanh < 5 g/L, nhiễm trùng nghiêm trọng hoặc tái phát và bệnh lý chất trắng đa ổ tiến triển; co thắt phế quản nặng, khó thở, giảm oxy máu, thâm nhiễm phổi và suy hô hấp
- Chống chỉ định: Nhiễm trùng nặng tiến triển. Bệnh nhân suy giảm miễn dịch nặng. Suy tim nặng (NYHA độ 4).
- Tương tác thuốc: Không dùng đồng thời rituximab với các thuốc ức chế miễn dịch khác (như belimumab, certolizumab pegol, clozapin, natalizumab, pimecrolimus, tacrolimus), BCG và các vắc xin sống do có thể làm tăng độc tính của các thuốc này.
2.3.2. Tocilizumab
- Cơ chế: là một kháng thể đơn dòng ức chế receptor của interleukin (IL)-6.
- Liều tiêm tĩnh mạch: khởi trị với 4 mg/kg mỗi 4 tuần; có thể tăng lên 8 mg/kg mỗi 4 tuần dựa trên đáp ứng lâm sàng (liều tối đa: 800 mg), với dạng tiêm dưới da, cân
nặng <100 kg: 162 mg mỗi hai tuần; tăng lên tới 162 mg mỗi tuần dựa trên đáp ứng lâm sàng. Cân nặng ≥100 kg: 162 mg mỗi tuần. Chuyển từ dạng tiêm tĩnh mạch sang dạng tiêm dưới da: sử dụng liều tiêm dưới da đầu tiên thay vì liều tiêm tĩnh mạch kế tiếp.
- Theo dõi tác dụng phụ và độc tính:
+ Người bệnh điều trị bằng tocilizumab nguy cơ gia tăng các nhiễm trùng nghiêm trọng cần nhập viện hoặc đe dọa tính mạng, nguy cơ tăng khi dùng cùng các thuốc ức chế miễn dịch khác, bao gồm các thuốc chống thấp khớp tác dụng chậm (DMARD)
+ Thuốc có độc tính trên huyết học và trên gan. Xét nghiệm công thức máu, đặc biệt là bạch cầu, và chức năng gan (alanine aminotransferase [ALT], aspartate aminotransferase [AST], alkaline phosphatase, và bilirubin) cần được thực hiện mỗi tháng cho đến khi ổn định, sau đó là mỗi ba tháng. Không nên bắt đầu điều trị nếu số lượng bạch cầu <2000/mm3,
tiểu cầu <100000/mm3, hoặc nếu ALT hoặc AST > 1,5 lần giới hạn trên của khoảng giá
trị xét nghiệm bình thường.
+ Một số ADR có hại thường gặp ở mức độ nhẹ bao gồm viêm mũi họng, đau đầu, viêm đường hô hấp trên, viêm dạ dày, nổi mẩn, đau khớp, đau nhức, mệt mỏi, và buồn nôn.
- Chống chỉ định: nhiễm trùng nặng, tiến triển; suy gan nặng; có thai, cho con bú.
- Tương tác thuốc: Khi bắt đầu hoặc ngừng điều trị với tocilizumab, những bệnh nhân đang dùng các thuốc chuyển hóa qua các enzym hệ CYP450 như CYP3A4, CYP1A2 hoặc CYP2C9 (ví dụ như atorvastatin, chẹn kênh canxi, theophyllin, warfarin, phenytoin, cyclosporin, hoặc benzodiazepin) cần được theo dõi chặt chẽ về đáp ứng và các độc tính liên quan để hiệu chỉnh liều theo từng cá thể.
3. Kết luận
Việc lựa chọn thuốc và chọn lựa liều thuốc ức chế miễn dịch trong điều trị bệnh phổi mô kẻ là một thực hành phức tạp. Vì hầu hết các thuốc ức chế miễn dịch đều thuộc nhóm thuốc có nguy cơ cao nên ngoài cân nhắc theo bệnh cảnh còn phải chú ý đến các đặc điểm của từng bệnh nhân về tuổi, cân nặng, chức năng gan, thận, bệnh lý đồng mắc và có kế hoạch theo dõi các độc tính của thuốc trong quá trình điều trị để giảm thiểu các biến chứng do thuốc có thể mang lại (nhất là độc tính huyết học và nguy cơ nhiễm trùng nặng).
Tài liệu tham khảo
1. Bộ Y tế (2023), Hướng dẫn chẩn đoán và điều trị bệnh phổi mô kẽ.
2. Bộ Y tế (2022), Dược thư Quốc gia Việt Nam
3. Bộ Y tế (2022), Hướng dẫn giám sát phản ứng có hại của thuốc tại cơ sở khám bệnh, chữa bệnh
4. Hussain Y, Khan H. Immunosuppressive Drugs. Encyclopedia of Infection and Immunity. 2022;726-740. doi:10.1016/B978-0-12-818731-9.00068-9
5. van den Bosch L, Luppi F, Ferrara G, Mura M. Immunomodulatory treatment of interstitial lung disease. Ther Adv Respir Dis. 2022;16:17534666221117002. doi:10.1177/17534666221117002
6. Karen Baxter, “Stockley’s drug interactions”, via https://www.medicinescomplete.com/, accessed on 11th March 2016
Đơn vị Dược lâm sàng
KHOA DƯỢC