Bệnh viện trường Đại học Y dược Cần Thơ
Bệnh viện trường Đại học Y dược Cần Thơ
Sử dụng các kháng sinh nhóm FLUOROQUINOLON
Đăng vào lúc [2021-06-04 09:41:56] - Cập nhật vào [2021-06-04 10:07:43] Lượt xem: 729 330 Share on Facebook

     Tiếp cận dược lý lâm sàng: sử dụng các kháng sinh nhóm FLUOROQUINOLON


1. Đặc điểm dược lý của các fluoroquinolon
     1.1. Nguồn gốc và cơ chế tác dụng
          Quinolon là một trong những nhóm kháng sinh quan trọng, sử dụng rất nhiều hiện nay trong thực hành lâm sàng. Đây là nhóm kháng sinh tổng hợp hoàn toàn theo con đường hóa học, acid nalidixic là hoạt chất đầu tiên và được công bố vào 1962. Những quinolon thế hệ sau, còn gọi là fluoroquinolon, lần lượt ra đời khi điều chỉnh một phần cấu trúc khung chính để mở rộng phổ tác dụng và chống lại các chủng đề kháng và tăng sinh khả dụng, giúp chúng có thể dùng theo đường uống. 
          Về mặt cơ chế, các quinolon diệt khuẩn bằng cách ức chế nhân đôi ADN vi khuẩn, bằng cách gắn kết vào enzym gyrase (ở vi khuẩn gram âm) hay topoimerase IV (ở vi khuẩn gram dương) làm ADN không mở được vòng xoắn. Ngoài ra một số tài liệu cũng đề nghị bổ sung cơ chế hoạt hóa các chất oxy hóa phá hủy cấu trúc gen của vi khuẩn.
     1.2. Phổ tác dụng của các fluoroquinolon
          Phổ của các fluoroquinolon khác nhau qua các thế hệ, do sự khác biệt về cấu trúc, dẫn đến ái lực với enzym mục tiêu thay đổi. 
     1.3. Đặc tính diệt khuẩn của fluoroquinolon
          Hiệu lực diệt khuẩn của các quinolon được đánh giá qua chỉ số AUC¬0-24/MIC. Trên lâm sàng, giá trị AUC0-24/MIC của kháng sinh nhóm quinolon thường dao động trên 100-125 đối với các nhiễm khuẩn Gram âm và trên 30 đối với vi khuẩn Gram dương đề vừa đạt hiệu quả lâm sàng, vừa hạn chế phát sinh các chủng đề kháng. Ngoài ra, tỷ số Cmax/MIC được khuyến cáo là phải lớn hơn 10. 

     1.4. Dược động học của các fluoroquinolon
          Phần lớn các fluoroquinolon có sinh khả dụng cao, phân bố vào được nhiều mô khác nhau và có thời gian bán thải 4 – 7 giờ ở người trưởng thành bình thường

2. Sử dụng fluoroquinolon trong điều trị
     2.1. Chỉ định điều trị của fluoroquinolon ở người trưởng thành
          Do khả năng phân bố tốt vào các mô cơ quan khác nhau, bao gồm cả dịch não tủy, nên fluoroquinolon có thể được chỉ định cho nhiều vị trí nhiễm khuẩn khác nhau với vi khuẩn nhạy cảm:
Ghi chú: C: ciprofloxacin; O: ofloxacin, L: levofloxacin, M: moxifloxacin
(*) chỉ lựa chọn ciprofloxacin nếu có yếu tố nguy cơ nhiễm P.aeruginosa 

2.2. Sử dụng trên đối tượng đặc biệt
     Nhìn chung, các kháng sinh quinolon được FDA khuyến cáo không nên dùng đối với người bệnh dưới 18 tuổi, phụ nữ mang thai, người mẹ đang cho con bú, trừ khi thật cần thiết và lợi ích của việc dùng thuốc lớn hơn các rủi ro, các nguy cơ được báo cáo chủ yếu liên quan đến tổn thương sụn khớp (xem mục 3.2).

     Trên bệnh nhân suy gan, không cần hiệu chỉnh liều kháng sinh fluoroquinolon. Trên bệnh nhân suy thận, ngoại trừ moxifloxacin, hiệu chỉnh liều là cần thiết vì các kháng sinh này thải trừ chủ yếu qua thận, nâng cao khoảng cách liều là phương pháp phổ biến.

2.3. Chuyển từ đường tiêm sang đường uống
     Chuyển đổi từ đường tiêm sang đường uống được khuyến khích ở người bệnh trưởng thành đáp ứng được các tiêu chí sau:
        - Dấu hiệu sinh tồn ổn định và đang tiến triển tốt (huyết áp tâm thu > 90mmHg, không cần bù dịch hoặc dùng thuốc vận mạch);
       Các triệu chứng của nhiễm trùng cải thiện tốt hoặc không còn (không sốt, nhiệt độ < 38,30C và không cần dùng thuốc hạ nhiệt trong ít nhất 24h)
          Đường tiêu hóa không bị tổn thương và ổn định về mặt chức năng;
          Bệnh nhân không nôn và có thể uống được;
         Không có chống chỉ định của kháng sinh uống liên quan đến loại nhiễm khuẩn (nhiễm khuẩn huyết nặng, nhiễm trùng mô sâu, nhiễm trùng khớp, thần kinh…)
          Có sẵn kháng sinh đường uống phù hợp để thay thế tại bệnh viện.

     Hầu hết các fluoroquinolon có sinh khả dụng cao và có thể chuyển đổi giữa đường tiêm và đường uống, liều đường uống khuyến cáo chuyển đổi được mô tả tại bảng 4.
3. Phản ứng có hại cần lưu ý của fluoroquinolon
     3.1. Nguy cơ quá mẫn và phản ứng tại vị trí tiêm
          Quá mẫn do fluoroquinolon có thể xảy ra sớm (ngay sau khi tiêm đến vài giờ), với các phản ứng da như mề đay, ngứa, đỏ bừng mặt, phù thanh quản… liên quan đến IgE hoặc không. Tại Hoa Kỳ, tỉ lệ phản vệ liên quan đến fluoroquinolon từ 1 đến 5 trên 100,000 đơn thuốc. Test da không có khuyến cáo cho tất cả bệnh nhân sử dụng. Các fluoroquinolon có thể gây dị ứng chéo lẫn nhau.  

          Đối với đường tiêm, phản ứng kích ứng sau khi tiêm truyền (biểu hiện ngứa, nổi mẫn đỏ dọc theo ven truyền do viêm tĩnh mạch) đã được báo cáo nhiều tại Việt Nam, chiếm tỉ lệ >1%. Cơ chế của phản ứng chưa rõ. Các yếu tố nguy cơ thúc đẩy phản ứng tại vị trí tiêm liên quan đến fluoroquinolon gồm thời gian truyền ngắn (dưới 30 phút) và truyền qua tĩnh mạch nhỏ. Để hạn chế nguy cơ phản ứng tiêm tại vị trí da, cần tuân thủ các khuyến cáo về thời gian truyền và nồng độ dung dịch tiêm truyền theo hướng dẫn (bảng 5). Đánh giá khả năng chuyển đổi sang đường uống sớm nhất khi có thể. 
     3.2. Nguy cơ viêm gân, đứt gân liên quan đến fluoroquinolon
          Sử dụng fluoroquinolon liên quan đến tăng nguy cơ các bệnh lý về gân, bao gồm đứt gân. Trong đó, tổn thương gân Achilles được báo cáo nhiều nhất. Tỉ lệ tổn thương gân liên quan đến fluoroquinolon được ước tính khoảng 3-4 ca trên 100000 đơn. Nguy cơ đứt gân khi sử dụng fluoroquinolon cao gấp 2 lần so với các kháng sinh khác, theo một nghiên cứu đoàn hệ trên 7685 bệnh nhân đứt gân liên quan đến kháng sinh.
 
          Nguy cơ đứt gân cao hơn ở nhóm bệnh nhân trên 60 tuổi, không béo phì, sử dụng đồng thời với glucocorticoid đường uống. Suy thận, suy tim và ghép phổi cũng được xem là yếu tố nguy cơ gây đứt gân.

          Tác dụng phụ này có thể khiến bệnh nhân đau chi, đau khớp, thay đổi dáng đi, xuất hiện các rối loạn thần kinh liên quan đến cảm giác, suy giảm trí nhớ, mệt mỏi… cho đến tàn tật vĩnh viễn và không hồi phục được. Phản ứng có thể xảy ra trong vòng 48 giờ sau khi bắt đầu điều trị nhưng cũng có thể xuất hiện sau vài tháng ngừng điều trị.


          Theo đó, không sử dụng kháng sinh fluoroquinolon trong các trường hợp: 
               - Điều trị nhiễm khuẩn có thể cải thiện mà không cần điều trị hoặc các nhiễm khuẩn không nghiêm trọng; 
               - Điều trị các nhiễm trùng không do vi khuẩn như viêm tuyến tiền liệt không do vi khuẩn (mạn tính); 
               - Dự phòng tiêu chảy khi đi du lịch hoặc nhiễm khuẩn đường niệu dưới tái phát; 
               - Điều trị các nhiễm khuẩn từ nhẹ đến trung bình nặng trừ khi các kháng sinh được khuyến cáo phổ biến khác không sử dụng được.

          Trước đó, để giảm thiểu nguy cơ phản ứng có hại nghiêm trọng có khả năng không hồi phục và gây tàn tật liên quan đến gân, cơ, xương và thần kinh trung ương do sử dụng các kháng sinh nhóm fluoroquinolon, US.FDA đã thông báo giới hạn sử dụng các thuốc này trong điều trị viêm xoang, viêm phế quản và nhiễm khuẩn đường niệu không phức tạp. 

     3.3. Nguy cơ rối loạn đường huyết liên quan đến fluoroquinolon
          Sử dụng fluoroquinolon liên quan đến nguy cơ tăng và giảm đường huyết trên cả bệnh nhân đái tháo đường hoặc không. Năm 2018,  FDA cảnh báo nguy cơ hạ đường huyết liên quan đến fluoroquinolon đường toàn thân ở người cao tuổi và những bệnh nhân đái tháo đường. Nồng độ đường huyết thấp là nguyên nhân dẫn đến một số vấn đề nghiêm trọng, bao gồm cả hôn mê, đặc biệt ở người cao tuổi và bệnh nhân đái tháo đường đang điều trị bằng thuốc hạ đường huyết đường uống hoặc insulin.

          Giữa các quinolon thông dụng, moxifloxacin có nguy cơ cao nhất gây rối loạn đường huyết ở bệnh nhân đái tháo đường.

     3.4. Nguy cơ kéo dài khoảng QT liên quan đến fluoroquinolon
          Sử dụng fluoroquinolon có thể làm tăng nguy cơ các rối loạn nhịp tim và tử vong tim mạch. Các thuốc này có thể làm tăng nguy cơ xoắn đỉnh (Torsades de pointes – Tdp) là biến cố nghiêm trọng, biểu hiện qua hiện tượng kéo dài đoạn QT trên điện tâm đồ. 
 

          Các nghiên cứu lâm sàng cho thấy nguy cơ này thấy rõ ở những bệnh nhân sử dụng moxifloxacin sau 7 ngày, đoạn QT trên điện tâm đồ dài hơn 6ms so với điện tâm đồ chuẩn. Nguy cơ rối loạn nhịp nghiêm trọng đối với moxifloxacin tăng gấp 4,4 lần, theo một tổng quan hệ thống. Đối với ciprofloxacin và levofloxacin, không có sự thay đổi độ dài đoạn QT có ý nghĩa so với người không dùng thuốc. 

          Các yếu tố góp phần làm tăng nguy cơ kéo dài QT: tuổi trên 65, hạ kali, canxi máu, rối loạn nhịp nhanh, tiền sử suy tim, nhồi máu cơ tim, sử dụng thuốc kéo dài QT (thuốc chống loạn nhịp I, III, thuốc chống trầm cảm 3 vòng, thuốc chống loạn thần, kháng sinh macrolid, thuốc lợi tiểu, thuốc chống nôn ondansetron…).

          Do khả năng gây kéo dài khoảng QT, cần thận trọng, giám sát và thậm chí chống chỉ định dùng các thuốc ở những bệnh nhân có nguy cơ như: người cao tuổi, có bệnh lý rối loạn nhịp mắc kèm hoặc dùng đồng thời với một thuốc khác có khả năng kéo dài đoạn QT.

     3.5. Nguy cơ giãn vỡ túi phình động mạch chủ liên quan đến fluoroquinolon 
          Phình động mạch chủ là tình trạng giãn nở cục bộ hoặc khuếch tán của động mạch chủ, trong khi bóc tách động mạch chủ xảy ra khi có sự phân tách của các lớp trong thành động mạch chủ.

          Fluoroquinolon có thể phá hủy collagen theo cơ chế tác động trên nhiều loại men metalloproteinase  gây ra sự thoái hóa trong các tế bào tenocyte, làm giảm kích thước và số lượng một số loại sợi fibril. Từ đó, các thuốc này có thể phá hủy các mô liên kết dọc theo thành động mạch chủ dẫn đến sự tiến triển và vỡ phình động mạch.

         Nguy cơ nền biến cố phình động mạch chủ được ước tính dao động từ 9 biến cố/100.000 người/năm trong quần thể chung và đến 300 biến cố/100.000 người/năm ở quần thể có nguy cơ cao nhất. Các yếu tố nguy cơ làm tăng cao nguy cơ này bao gồm tuổi trên 85, tiền sử bản thân hoặc gia đình mắc các bệnh phình động mạch, các bệnh duy truyền (hội chứng Marfan, hội chứng Ehlers-Danlos mạch máu), xơ vữa động mạch, tăng huyết áp, các rối loạn gen liên quan đến thay đổi mạch máu. Với những bệnh nhân này không nên sử dụng fluoroquinolon trừ khi không có biện pháp điều trị thay thế.

          FDA đã khuyến cáo cần cảnh báo nguy cơ này trên nhãn thuốc và tờ hướng dẫn sử dụng thuốc đi kèm với chế phẩm chứa fluoroquinolon. 
 

4. Kết luận
     Fluoroquinolon là nhóm kháng sinh tổng hợp, nhờ hoạt phổ rộng và khả năng phân bố đến nhiều vị trí nhiễm khuẩn nên có nhiều chỉ định khác nhau trên thực hành lâm sàng. Khi sử dụng fluoroquinolon, bên cạnh đặc tính nhạy cảm, cần quan tâm đến tối ưu liều theo dược động học-dược lực học và đường dùng phù hợp. Ngoài ra, cần cân nhắc lợi ích – nguy cơ khi sử dụng fluoroquinolon để vừa hạn chế khả năng đề kháng của vi khuẩn, vừa giảm thiểu phản ứng có hại của thuốc liên quan đến dị ứng, viêm-tổn thương gân và các biến cố tim mạch nghiêm trọng cho bệnh nhân. Sự phối hợp giữa bác sĩ, điều dưỡng, dược sĩ lâm sàng là chìa khóa nâng cao sử dụng kháng sinh hợp lý. 

Đơn vị Dược lâm sàng – Thông tin thuốc – Khoa Dược 

Tài liệu tham khảo:
     - 1. Bộ Y tế (2018). Dược thư Quốc gia Việt Nam.
     - 2. Bộ Y tế (2015). Hướng dẫn sử dụng kháng sinh, ban hành kèm theo quyết định số 708/QĐ-BYT ngày 3/2/2015.
     - 3. Bộ Y tế (2020). Hướng dẫn quản lý sử dụng kháng sinh, ban hành kèm theo quyết định số 5631/QĐ-BYT ngày 31/12/2020.
     - 4. Cục Quản lý dược (2021). Thông báo về việc cung cấp thông tin liên quan đến tính an toàn của kháng sinh nhóm quinolon, fluoroquinolon ban hành ngày 24/5/2021. 
     - 5. Goodman and Gilman (2018). The Pharmacological Basis of Therapeutics. 13th edition.
     - 6. Gregory S. Bisacchi* (2015). Origins of the Quinolone Class of Antibacterials: An Expanded “Discovery Story”. Journal of Medicinal Chemistry 2015, 58, 12, 4874–4882.
     - 7. Uptodate (2021). David C Hooper. Fluoroquinolones. 
     - 8. Uptodate (2021). Roland Rolensky. Hypersensitivity reactions to fluoroquinolones.
     - 9. Liu, Xiao; Ma, Jianyong; Huang, Lin; Zhu, Wengen; Yuan, Ping; Wan, Rong; Hong, Kui. Fluoroquinolones increase the risk of serious arrhythmias. A systematic review and meta analysis. Medicine: November 2017 - Volume 96 - Issue 44 - p e8273.
     - 10. Tsikouris JP, Peeters MJ, Cox CD, Meyerrose GE, Seifert CF. Effects of three fluoroquinolones on QT analysis after standard treatment courses. Ann Noninvasive Electrocardiol. 2006 Jan;11(1):52-6. 
     - 11. https://www.ema.europa.eu/en/news/disabling-potentially-permanent-side-effects-lead-suspension-restrictions-quinolone-fluoroquinolone.

 Chia sẻ bài viết lên Facebook Share on Facebook
Tin tức liên quan:
Bệnh viện trường Đại học Y dược Cần Thơ