Hình 3. Cơ chế tác dụng của các thuốc đồng vận GLP-1

               Tác dụng của các thuốc đồng vận thụ thể GLP-1 còn thông qua cơ chế ức chế làm rỗng dạ dày, ức chế sự thèm ăn, góp phần vào giảm cân trên bệnh nhân đái tháo đường. Thêm vào đó, một số chất đồng vận GLP-1 được chứng minh có tác dụng bảo vệ tim mạch, thông qua nhiều cơ chế khác nhau bao gồm giảm cung lượng tim.

          2.3. Dược động học của các thuốc đồng vận GLP-1

               Do cấu trúc dạng peptid nên hầu hết các GLP-1 sinh khả dụng kém qua đường uống và được dùng chủ yếu qua đường tiêm dưới da. Thời gian tác dụng các thuốc dài hơn so với incretin nhờ thay đổi cấu trúc chuỗi peptid và một số hoạt chất có thể dùng 1 lần trong ngày, có thể đến 1 lần trong tuần.

               Ngày 20/09/2019, FDA vừa chấp thuận thuốc viên nén Rybelsus® (semaglutide) dùng theo đường uống. Trong công thức viên nén này, SNAC (sodium N-(8-[2-hydroxybenzoyl] amino) caprylate) được sử dụng như chất làm tăng hấp thu semaglutid qua niêm mạc dạ dày phụ thuộc nồng độ theo cơ chế vận chuyển qua tế bào. Đây là thuốc đồng vận GLP-1 đường uống đầu tiên và duy nhất hiện nay.

     3. Lợi ích của nhóm đồng vận GLP-1 trong điều trị đái tháo đường

          3.1. Lợi ích trong việc kiểm soát đường huyết

               Các thuốc đồng vận GLP-1 giúp giảm HbA1c từ 0,6 – 1,5% và giảm chủ yếu trên  glucose huyết sau ăn, giúp tăng tỉ lệ bệnh nhân đạt được HbA1c mục tiêu < 7% và < 6,5% và cải thiện chức năng tế bào beta tụy. Một nghiên cứu tổng quan hệ thống của Orme và cộng sự (2017) về khả năng kiểm soát đường huyết của các thuốc đồng vận GLP-1 cho thấy khoảng 50% bệnh nhân đạt HbA1c mục tiêu (< 7%) sau 6 tháng. 

               Các thuốc đồng vận GLP-1 tác dụng dài giảm HbA1c tốt hơn có ý nghĩa (-0,79%) so với các thuốc đồng vận GLP-1 tác dụng ngắn, trong đó dulaglutid, exenatid phóng thích kéo dài, và liraglutid có hiệu quả cao nhất. Dùng đơn độc ít gây hạ glucose huyết.

          3.2. Lợi ích trên kiểm soát cân nặng

               Các chứng cứ về thuốc đồng vận GLP-1 cho thấy cải thiện đường huyết ở bệnh nhân đái tháo đường típ 2 song song với hiểu quả giảm cân nặng. Ngoài ra, theo Huang và cộng sự (2018), GLP-1 có tác dụng giảm cân tốt trên những bệnh nhân béo phì dù có bị tiểu đường hay không.

          3.3. Lợi ích trong giảm biến cố tim mạch

               Trong những năm gần đây, các khuyến cáo của ADA nhấn mạnh vai trò của nhóm thuốc đồng vận GLP-1 làm giảm tỷ lệ tử vong tim mạch do mọi nguyên nhân trên những bệnh nhân đái tháo đường do xơ vữa động mạch. Tuy nhiên có phải tất cả các thành viên của nhóm đồng vận GLP-1 đều có chứng minh về lợi ích tim mạch?

               Theo nghiên cứu LEADER (2016) thực hiện trên 9340 bệnh nhân đái tháo đường có nguy cơ tim mạch cao, tỉ lệ tử vong tim mạch do mọi nguyên nhân, nhồi máu cơ tim và đột quỵ thấp hơn có ý nghĩa ở nhóm bệnh nhân dùng liraglutid so với giả dược.

               Với nghiên cứu EXSCEL (2017) trên 14752 bệnh nhân đái tháo đường, kết quả cho thấy trong số những bệnh nhân tiểu đường type 2 có hoặc không có bệnh tim mạch trước đó, tỷ lệ các biến cố tim mạch chính không khác biệt đáng kể giữa những bệnh nhân dùng Exenatid so với nhóm dùng giả dược. Mặc khác, nghiên cứu ELIXA (2015) trên bệnh nhân đái tháo đường kèm hội chứng vành cấp cũng cho thấy việc bổ sung lixisenatid vào chế độ điều trị không làm thay đổi đáng kể tỷ lệ các biến cố tim mạch lớn của bệnh nhân.

               Lợi ích của các thuốc đồng vận GLP-1 về tim mạch còn nhiều tranh cãi. Andrikou và cộng sự chứng minh Liraglutid, semaglutid và albiglutid đã được được chứng minh là làm giảm nguy cơ xảy ra các biến cố tim bất lợi lớn (MACE), trong khi lixisenatid và exenatid phóng thích kéo dài có tác dụng trung tính. Đến nay, Liraglutid, Dulaglutid và Semaglutid là những thuốc đồng vận GLP-1 được FDA phê duyệt đã chứng minh hiệu quả rõ ràng trong việc giảm các biến chứng tim mạch nghiêm trọng. Các chất đồng vận receptor GLP-1 khác có thể hiệu quả ở bệnh nhân mắc đái tháo đường type 2 có bệnh tim mạch do xơ vữa mắc kèm bao gồm semaglutid, exenatid và lixisenatid. Chưa có thử nghiệm nào có kết quả chính là lợi ích của GLP - 1 RAs ở bệnh nhân đái tháo đường bị suy tim.

          3.4. Lợi của của đồng vận GLP-1 trong bảo vệ thận

               Các thuốc đồng vận GLP-1 có thể có lợi ích trên bệnh nhân suy thận mạn, thông qua việc giảm glucose máu, huyết áp, giảm cân và tăng nhạy cảm insulin. Bên cạnh đó, chức năng huyết động của thận ở bệnh nhân ĐTĐ típ 2 điều trị bằng đồng vận GLP-1 có thể được cải thiện một phần có thể do ức chế các con đường tăng lọc cầu thận.

               Nghiên cứu LEADER (2016) cho thấy Liraglutid làm giảm 22% bệnh thận mới mắc hoặc tiến triển nặng sau 3,8 năm. Trong nghiên cứu này, lợi ích trên thận của liraglutid có thể đến từ giảm 26% đạm niệu đại thể, trong khi đối với semaglutid qua nghiên cứu SUSTAIN-6 (2016), tỉ lệ này là 46%, giúp cải thiện chức năng thận tích cực hơn.

          3.5. Đặc tính có lợi của đồng vận GLP-1 trong đại dịch COVID-19

              Theo một đánh giá trên Endocrine Reviews: các thuốc đồng vận GLP-1 có đặc tính chống viêm, giảm viêm phổi, giảm sản xuất cytokin và bảo tồn chức năng phổi. Tuy nhiên do cỡ mẫu các nghiên cứu hiện hữu khá nhỏ, không đủ độ tin cậy để đưa ra khuyến cáo cho việc sử dụng nhóm thuốc này trên những đối tượng nhiễm SARS-CoV2.

     4. Đồng vận GLP-1 trên thực hành lâm sàng

          4.1. Đồng vận GLP-1 trong các hướng dẫn hiện hành

               Theo hướng dẫn của Bộ Y tế (2020), Metformin là lựa chọn đầu tiên để điều trị hầu hết bệnh nhân đái tháo đường típ 2 cùng với thay đổi lối sống. Tuy nhiên trên những bệnh nhân có nguy cơ bệnh tim mạch do xơ vữa (BTMDXV), đồng vận thụ thể GLP-1 có thể là một trong các lựa chọn bổ sung bệnh nhân (cùng chế độ ăn và tập luyện hợp lý).

               GLP-1 có bằng chứng về lợi ích rõ rệt trên những bệnh nhân đái tháo đường:

     + BN có tiền sử BTMDXV;

     + Bệnh nhân có nguy cơ BTMDXV cao: BN ≥ 55 tuổi có hẹp động mạch vành, động mạch cảnh hoặc động mạch chi dưới > 50% hoặc dày thất trái.

     + Bệnh nhân đái tháo đường có kèm suy tim hoặc suy thận mạn;

     + Bệnh nhân kèm giảm cân. 

               Các đối tượng bệnh nhân nên ưu tiên sử dụng thuốc đồng vận thụ thể GLP-1 theo khuyến cáo của ADA 2020: bệnh nhân đái tháo đường có kèm cơn đau thắt ngực không ổn định có ECG thay đổi, tái thông động mạch vành, động mạch vành hoặc động mạch ngoại biên) có nguy cơ MACE cao. 

               Dù bệnh nhân đái tháo đường không có bệnh tim mạch mắc kèm, có thể cân nhắc sử dụng nhóm đồng vận GLP-1 để giảm nguy cơ MACE ở đối tượng nguy cơ cao (chẳng hạn bệnh nhân trên 55 tuổi có hẹp động mạch vành, động mạch cảnh hoặc động mạch chi dưới >50%, phì đại thất trái, eGFR < 60mL/phút/1,73m2 hoặc albumin niệu).

               Đồng vận thụ thể GLP-1 nên được ưu tiên lựa chọn trên bệnh nhân đái tháo đường có bệnh tim mạch do xơ vữa, suy tim hoặc bệnh thận mạn. Trong trường hợp có sự lựa chọn, thứ tự ưu tiên các thuốc đồng vận GLP-1: semaglutid > liraglutid > dulaglutid > exenatid > lisxisenatid. Tuy nhiên hiện nay tại Việt Nam chỉ lưu hành Liraglutide.

          4.2. Nguy cơ phản ứng có hại thuốc đồng vận GLP-1

               Một trong những nguy cơ cần lưu ý là các thuốc đồng vận GLP-1 có thể thúc đẩy ung thư tế bào C tuyến giáp. Nguy cơ này biểu hiện rõ trên loài gặm nhấm, tuy nhiên bằng chứng trên người còn nhiều tranh cãi, nhưng vẫn được FDA cảnh báo thận trọng.

               Tác dụng phụ của thuốc đồng vận GLP-1 chủ yếu là tác dụng phụ trên tiêu hóa như nôn, buồn nôn, tiêu chảy. Theo thông tin từ trung tâm DI và ADR quốc gia (2017), Dilaglutid còn liên quan đến nguy cơ phản vệ và phù mạch.

              Buồn nôn, táo bón, nôn tiêu chảy, khó tiêu, phản ứng nơi tiêm, nhức đầu, phản ứng đường thở, suy nhược

          4.3. Liều dùng trên bệnh nhân bình thường và bệnh thận mạn

               Liều sử dụng Liraglutid 0,6 mg tiêm dưới da mỗi ngày, sau 1 tuần có thể tăng đến 1,2 mg/ngày. Liều tối đa 1,8 mg/ngày. Không có nhiều nghiên cứu về Liraglutide ở người suy thận, tuy nhiên khuyến cáo thận trọng khi độ lọc cầu thận giảm <30 mL/phút. Cần thận trọng khi bắt đầu hoặc tăng liều trên bệnh nhân suy thận vì có thể làm tăng nguy cơ tổn thương thận cấp.

          4.4. Đồng vận GLP-1 và điều kiện thanh toán bảo hiểm y tế tại Việt Nam

               Tại Việt Nam, liraglutid được thanh toán 30% trong trường hợp bệnh nhân

     - Trên 40 tuổi, BMI > 23, mắc đái tháo đường típ 2, có bệnh lý tim mạch

     - Không kiểm soát đường huyết (HbA1C > 9) trong thời gian dài;

    - Suy thận vừa (CrCl: 30-59 ml/phút) hoặc suy thận nặng (CrCl <30 ml/phút) không dùng được thuốc SGLT-2.

               Việc điều trị với nhóm đồng vận thụ thể GLP-1 tại Việt Nam hiện nay còn đặt nhiều thách thức trên vấn đề chi phí điều trị lâu dài của bệnh nhân.

     5. Kết luận

          Đồng vận thụ thể GLP-1 là nhóm thuốc nhiều hứa hẹn trong điều trị đái tháo đường type 2, đặc biệt trên những bệnh nhân béo phì hoặc có bệnh tim mạch do xơ vữa, góp phần giảm nguy cơ các biến cố tim mạch nghiêm trọng. Bên cạnh lợi ích tiềm năng, những nguy cơ về phản ứng có hại và gánh nặng về chi phí điều trị đang là vấn đề tranh cãi trong việc sử dụng nhóm thuốc này trong thực hành lâm sàng.

     Tài liệu tham khảo

          1. Bộ Y tế (2018), Dược thư Quốc gia Việt Nam, Nhà xuất bản Y học

          2. Bộ Y tế (2020), Hướng dẫn Chẩn đoán và điều trị Đái tháo đường

          3. Bộ Y tế (2020), Hướng dẫn Chẩn đoán và điều trị tiền Đái tháo đường

          4. Thông tư 30/2018/TT-BYT ban hành ngày 30/10/2018 về ban hành danh mục và tỷ lệ, điều kiện thanh toán đối với thuốc hóa dược, sinh phẩm, thuốc phóng xạ và chất đánh dấu thuộc phạm vi được hưởng của người tham gia bảo hiểm y tế.

          5. American Diabetes Association. Diabetes Care 2020

          6. Dar S et al (2015). The role of GLP-1 receptor agonists as weight loss agents in patients with and without type 2 diabetes. Practical diabetes vol. 32 no. 8

          7. Marso SP et al (2016). Liraglutide and Cardiovascular Outcomes in Type 2 Diabetes. N Engl J Med 2016; 375:311-322

          8. Holman RR et al (2017). Effects of Once-Weekly Exenatide on Cardiovascular Outcomes in Type 2 Diabetes. N Engl J Med 2017; 377:1228-1239

          9. M. Yu, et al (2018), Battle of GLP-1 delivery technologies, Adv. Drug Deliv. Rev.

          10. Andrikou E et al (2018). GLP-1 receptor agonists and cardiovascular outcome trials: An update. Hellenic Journal of Cardiology, volume 60, Issue 6, November–December 2019, Pages 347-351

          11. Das SR, Everett BM (2018), 2018 ACC Expert Consensus Decision Pathway on Novel Therapies for Cardiovascular Risk Reduction in Patients With Type 2 Diabetes and Atherosclerotic Cardiovascular Disease: A Report of the American College of Cardiology Task Force on Expert Consensus Decision Pathways, J Am Coll Cardiology, vol 72, Issue 24, 3201- 3223.

          12. Buckley S. et al (2019), SNAC-mediated absorption mechanism of action in an oral formulation of semaglutide, Virtual meeting, European Association for the Study of Diabetes.

          13. Huthmascher JA et al (2020). Efficacy and Safety of Short- and Long-Acting Glucagon-Like Peptide 1 Receptor Agonists on a Background of Basal Insulin in Type 2 Diabetes: A Meta- analysis Diabetes Care 2020;43:2303–2312

          14. Iorga RA et al (2020). Metabolic and cardiovascular benefits of GLP-1 agonists, besides the hypoglycemic effect (Review). Experimental and therapeutic medicine 20: 2396-2400

          15. Drucker DJ (2020). Coronavirus Infections and Type 2 Diabetes-Shared Pathways with Therapeutic Implications. Endocrine Reviews, Volume 41, Issue 3, 6/2020, 457 – 470.