1. Đại cương
Nhiễm nấm xâm lấn do các chủng Candida và Aspergillus có tỷ lệ mắc bệnh và tử vong cao, đặc biệt ở những trường hợp suy giảm miễn dịch. Do đó việc khởi trị liệu pháp kháng nấm sớm trên những bệnh nhân có nguy cơ cao là rất quan trọng trong việc quản lý bệnh nhân. Các echinocandin (gồm caspofungin, micafungin và anidulafungin) là các lựa chọn ưu tiên và có nhiều ưu điểm hơn so với các nhóm cổ điển (như các azol, amphotericin B) để điều trị bệnh nấm Candida. Việc hiểu rõ các đặc tính dược lý lâm sàng là điều kiện cần để các bác sĩ lâm sàng có thể tối ưu hóa lựa chọn thuốc, chế độ liều để nâng cao hiệu quả và tính an toàn của thuốc.
2. Phổ tác dụng, đặc tính dược động-dược lực học
Phổ tác dụng: Các thuốc nhóm echinocandin (caspofungin, micafungin, anidulafungin) có tác dụng tốt trên hầu hết các chủng Candida và Aspergillus.
Hình 1. Phổ tác dụng của các thuốc kháng nấm
(nguồn: Lewis 2011, Mayo Clinic proceedings, 86(8), 805–817)
Cơ chế tác dụng: Các echinocandin ức chế tổng hợp β (1,3)-D-glucan - thành phần thiết yếu trong thành tế bào của một số loài nấm. Đối với Candida spp., các echinocandin có tác dụng diệt nấm nhưng thuốc lại có tác dụng kìm nấm với Aspergilus spp. Sự khác biệt này do sự khác nhau về thành phần glucan trong màng tế bào của các loại nấm.
Hình 2. Cơ chế tác động của thuốc kháng nấm echinocandin
(nguồn: Journal of Pharmacy and Pharmacology, 69 (2017)
Bảng 1. So sánh đặc tính dược động học của các thuốc nhóm echinocandin
Do thải trừ ở dạng còn hoạt tính rất thấp qua đường tiết niệu nên echinocandin không được lựa chọn trong điều trị nhiễm nấm đường tiết niệu.
3. Chỉ định thuốc trên lâm sàng
- Điều trị kinh nghiệm khi nghi ngờ nhiễm nấm Candida hoặc Aspergilus xâm lấn.
- Điều trị nhiễm nấm Candida xâm lấn.
- Điều trị nhiễm nấm Aspergilus xâm lấn ở bệnh nhân kháng trị hoặc không dung nạp với amphotericin B, amphotericin B phức hợp lipid và/hoặc các azol.
- Dự phòng nhiễm nấm xâm lấn ở bệnh nhân ghép tế bào gốc có bệnh ghép chống chủ.
Nhìn chung, các echinocandin có thể được sử dụng như lựa chọn thay thế và cần dự trữ cho các thuốc nhóm azol và amphotericin B trong điều trị nhiễm nấm xâm lận nặng do Candida và Aspergillus đã đề kháng hoặc trong trường hợp có chống chỉ định do độc tính của amphotericin B và các azol.
4. Phản ứng có hại của thuốc cần theo dõi
Tác dụng không mong muốn của nhóm echinocandin nhìn chung ít gặp và nhẹ nhàng hơn các nhóm thuốc kháng nấm khác. Các tác dụng phụ thường gặp liên quan đến việc truyền tĩnh mạch echinocandin là đỏ bừng mặt, phù nề, phát ban, ngứa, viêm tĩnh mạch huyết khối, co thắt phế quản, khó thở, giảm huyết áp và sốt. Sốt do caspofungin thường gặp hơn so với micafungin trong báo cáo từ các hệ thống cảnh giác dược. Thiếu máu, giảm tiểu cầu, giảm bạch cầu gặp dưới 10% bệnh nhân, độc tính trên gan có thể cần lưu ý và nghiên cứu nhiều hơn về nhóm echinocandin. Giảm tốc độ truyền có thể giúp hạn chế một số tác dụng không mong muốn trên lâm sàng.
Bảng 2. So sánh tác dụng không mong muốn nhóm echinocandin
.jpg)
5. Đặc tính dược động học-dược lực học và tối ưu hóa chế độ liều echinocandin trên các đối tượng đặc biệt
Hình 3. Các chỉ số dược động học, dược lực học của thuốc kháng nấm
(nguồn: Alexander J. Lepak và cộng sự, Antifungal Pharmacokinetics
Bảng 3. Các thông số PK/PD dự báo hiệu lực diệt nấm của các thuốc
kháng nấm (nguồn: Andes D, Antimicrob agents Chemother. (2003))
Chế độ liều nạp (vd. caspofungin 70-140mg) là cần thiết để nhanh chóng đạt được nồng độ ổn định bởi đặc tính gắn kết protein huyết tương mạnh của các echinocandin. Vai trò của liều nạp càng quan trọng hơn trên đối tượng bệnh nhân ICU để tăng khả năng đạt đích PK/PD trước các biến đổi dược động học của thuốc ở nhóm đối tượng này.
Sự biến thiên nồng độ thuốc giữa các cá thể là nguyên nhân thường dẫn đến không đạt đích PK/PD mục tiêu, đặc biệt là đối với Candida parasylosis. Trên những bệnh nhân thừa cân, béo phì có thể cần tăng liều các thuốc kháng nấm echinocandin do tăng thể tích phân bố (ví dụ như tăng liều micafungin 150mg, thay vì 100mg).
Đối tượng giảm albumin máu
Do tỷ lệ gắn kết protein cao, thời gian bán thải kéo dài và hậu kháng sinh kéo dài nên chế độ liều cao tính theo cân nặng 1 lần/ngày là tối ưu, nhưng cần chú ý hiệu chỉnh khi có tình trạng giảm albumin máu.
Đối tượng suy gan, suy thận
Việc hiệu chỉnh liều suy thận là không cần thiết khi sử dụng các kháng nấm echinocandin. Các echinocandin có phân tử lượng lớn, kích thước cồng kềnh và liên kết mạnh protein huyết tương, ít thải trừ qua thận và hầu như ít chịu tác động của lọc máu. Do đó việc hiệu chỉnh liều ở bệnh nhân suy thận, kể cả suy thận có lọc máu là không được khuyến cáo. Tuy nhiên, các nghiên cứu invitro cho thấy echinocandin sẽ bị chiết tách đáng kể trong trường hợp ECMO.
Đối với trường hợp suy gan, việc giảm liều caspofungin xuống liều duy trì 35mg/ngày có thể cần thiết ở những bệnh nhân có điểm Child-Pugh 7-9 do AUC của thuốc (caspofungin, micafungin) tăng lên, ảnh hưởng nguy cơ gặp các biến cố bất lợi do thuốc. Cần lưu ý trên những bệnh nhân suy gan nặng thường có kèm theo tình trạng giảm albumin máu, do đó làm tăng nồng độ dạng tự do của thuốc, từ đó tăng thanh thải thuốc ra khỏi cơ thể. Vì vậy, khi xem xét chế độ liều các echinocandin cho bệnh nhân suy gan, cần thận trọng nguy cơ không đạt đích PK/PD nếu giảm liều một cách không cân nhắc.
Tương tác thuốc
Các echinocandins thường ít gặp tương tác thuốc hơn so với các azol do con đường chuyển hóa ít chịu ảnh hưởng bởi các enzym hệ cytochrom P450.
Tài liệu tham khảo
1. Bộ Y tế (2021), Hướng dẫn chẩn đoán và điều trị nhiễm nấm xâm lấn
2. Bộ Y tế (2024), Hướng dẫn chẩn đoán và điều trị bệnh nấm Aspergillus phổi mạn tính
3. Bộ Y tế (2021), Danh mục tương tác thuốc chống chỉ định trong thực hành lâm sàng tại các cơ sở khám bệnh, chữa bệnh
4. Bộ Y tế (2022), Dược thư Quốc gia Việt Nam
5. Lepak AJ, Andes DR. Antifungal pharmacokinetics and pharmacodynamics. Cold Spring Harb Perspect Med. 2014 Nov 10;5(5):a019653.
6. Hope WW, Drusano GL. Antifungal pharmacokinetics and pharmacodynamics: bridging from the bench to bedside. Clin Microbiol Infect. 2009 Jul;15(7):602-12.
7. Pea F. From bench to bedside: Perspectives on the utility of pharmacokinetics/ pharmacodynamics in predicting the efficacy of antifungals in invasive candidiasis. Mycoses. 2020 Aug;63(8):854-858.
8. Szymański M, Chmielewska S, Czyżewska U, Malinowska M, Tylicki A. Echinocandins - structure, mechanism of action and use in antifungal therapy. J Enzyme Inhib Med Chem. 2022 Dec;37(1):876-894.
9. Morris MI, Villmann M. Echinocandins in the management of invasive fungal infections, part 1. Am J Health Syst Pharm. 2006 Sep 15;63(18):1693-703.
10. Morris MI, Villmann M. Echinocandins in the management of invasive fungal infections, Part 2. Am J Health Syst Pharm. 2006 Oct 1;63(19):1813-20.
ThS.DS.Nguyễn Thiên Vũ
Đơn vị Dược lâm sàng-thông tin thuốc – Khoa Dược