1. Mở đầu
Bạch cầu hạt, đặc biệt là bạch cầu trung tính, là thành phần huyết cầu tham gia chính trong hệ thống đáp ứng miễn dịch, giúp cơ thể chống lại các tác nhân nhiễm khuẩn, nhất là vi khuẩn và nấm [1]. Giảm bạch cầu hạt được định nghĩa là tình trạng số lượng bạch cầu trung tính tuyệt đối (ANC) giảm dưới 1,5 × 10⁹/L, trong đó giảm nặng khi ANC < 0,5 × 10⁹/L [1,3]. Khi ANC giảm sâu, nguy cơ nhiễm trùng nặng, nhiễm khuẩn huyết và tử vong tăng lên đáng kể [3]. Đây là biến cố hiếm gặp nhưng nghiêm trọng [3]. Kháng sinh là nhóm thuốc nguy cơ cao, nhất là khi dùng kéo dài, với giảm bạch cầu hạt thường xuất hiện sau 2–4 tuần nhưng có thể thay đổi tùy thuốc và bệnh nhân [2,6].
Ca lâm sàng: Tháng 12/2025, khoa Dược Bệnh viện Trường Đại học Y dược Cần Thơ ghi nhận 1 trường hợp giảm bạch cầu hạt ở bệnh nhân nam, 49 tuổi vào viện vì nhiễm khuẩn khớp gối sau 11 ngày điều trị bằng phác đồ ceftazidim và vancomycin. Bạch cầu hạt (WBC) giảm từ 10,5.109/L xuống 2,7.109/L sau 11 ngày điều trị. Do tình trạng đáp ứng điều trị bệnh nhân ổn định, dược sĩ lâm sàng trao đổi với bác sĩ ngưng vancomycin và tiếp tục theo dõi công thức máu, cân nhắc điều trị thay thế. Trường hợp này cho thấy giảm bạch cầu hạt có thể xuất hiện sớm hơn 2 tuần khi phối hợp nhiều kháng sinh nguy cơ cao. Nếu công thức máu được theo dõi từ tuần thứ hai, xu hướng giảm có thể đã được phát hiện sớm hơn, hạn chế nguy cơ nhiễm trùng nặng.
2. Cơ chế gây giảm bạch cầu hạt liên quan đến kháng sinh
Cơ chế sinh bệnh của giảm bạch cầu hạt do kháng sinh chưa được làm sáng tỏ hoàn toàn, do tính chất hiếm gặp, không dự đoán được và thiếu các mô hình thực nghiệm phù hợp [3]. Tuy nhiên, các bằng chứng hiện nay cho thấy hai cơ chế chính có thể tham gia: giảm sản xuất bạch cầu trung tính tại tủy xương và tăng phá hủy bạch cầu trung tính ngoại vi [3].
Trong đa số trường hợp, giảm bạch cầu hạt liên quan đến kháng sinh được cho là do cơ chế miễn dịch, trong đó thuốc hoặc chất chuyển hóa đóng vai trò hapten gắn với protein trên bạch cầu trung tính và kích hoạt tạo kháng thể đặc hiệu [3]. Do cần thời gian hình thành đáp ứng miễn dịch, biến cố này thường xuất hiện muộn khi kháng sinh được sử dụng kéo dài [3,6].
Một số kháng sinh, đặc biệt là beta-lactam và glycopeptid (như vancomycin), có thể tạo ra các chất chuyển hóa phản ứng, gây tổn thương trực tiếp tế bào tiền thân dòng bạch cầu hạt trong tủy xương hoặc kích hoạt quá trình chết tế bào theo chương trình [3]. Sự phối hợp nhiều kháng sinh, liều cao, thời gian điều trị kéo dài và suy giảm chức năng thận được xem là các yếu tố làm tăng nguy cơ tích lũy thuốc và chất chuyển hóa, từ đó thúc đẩy cơ chế gây độc [4,5].
Hình 16.1. Giả thuyết hapten và giả thuyết tín hiệu nguy hiểm trong cơ chế miễn dịch của giảm bạch cầu hạt do thuốc không hóa trị (IDIN).
(1) Thuốc ở dạng nguyên vẹn trong tuần hoàn đi vào bạch cầu trung tính, đại thực bào gan và các tế bào khác.
(2) Thuốc bị oxy hóa tạo thành các chất chuyển hóa có hoạt tính.
(3) Chất chuyển hóa của thuốc (hapten) tạo liên kết cộng hóa trị với các protein nội sinh, hình thành các phức hợp thuốc–protein.
(4) Các phức hợp thuốc–protein được tế bào trình diện kháng nguyên (APC) thu nhận, sau đó peptide–thuốc được trình diện trong bối cảnh phân tử HLA lớp II cho tế bào T hỗ trợ (TH) thông qua thụ thể tế bào T (TCR): đây là tín hiệu 1.
(5) Bạch cầu trung tính hoặc các tế bào khác trong trạng thái stress giải phóng các tín hiệu nguy hiểm, từ đó hoạt hóa các tế bào trình diện kháng nguyên.
(6) Phân tử B7 trên tế bào trình diện kháng nguyên đã được hoạt hóa gắn với CD28 trên tế bào T hỗ trợ, tạo ra tín hiệu đồng kích thích, gọi là tín hiệu 2.
(7) Tế bào T hỗ trợ đã được hoạt hóa cung cấp tín hiệu cho tế bào B để tạo ra kháng thể phụ thuộc thuốc chống lại bạch cầu trung tính, đồng thời kích thích các tế bào T gây độc đặc hiệu với hapten: hình thành đáp ứng miễn dịch.
(8) Các kháng thể phụ thuộc thuốc gắn vào phức hợp thuốc–protein trên màng bạch cầu trung tính, dẫn đến phá hủy hoặc loại bỏ bạch cầu trung tính.
(9) Khi không có tín hiệu nguy hiểm, tín hiệu 2 không được hình thành, dẫn đến dung nạp miễn dịch.
3. Hậu quả lâm sàng
Hậu quả lâm sàng của giảm bạch cầu hạt liên quan đến kháng sinh rất đa dạng, từ không triệu chứng đến nhiễm trùng đe dọa tính mạng [2,6]. Trong nhiều trường hợp, bệnh nhân được phát hiện giảm bạch cầu hạt tình cờ qua xét nghiệm công thức máu định kỳ, khi chưa có biểu hiện lâm sàng rõ ràng [2]. Tuy nhiên, khi ANC giảm sâu, đặc biệt < 0,5 × 10⁹/L, nguy cơ nhiễm trùng nặng tăng cao, với các biểu hiện thường gặp như sốt, rét run, viêm họng, loét niêm mạc, viêm phổi hoặc nhiễm khuẩn huyết [3,6].
Các nghiên cứu ghi nhận tỷ lệ tử vong do giảm bạch cầu hạt do thuốc hiện nay dao động khoảng 2,5–5%, thấp hơn so với trước đây nhờ phát hiện sớm và cải thiện chiến lược điều trị [1,3]. Tuy nhiên, nguy cơ tử vong tăng lên ở bệnh nhân lớn tuổi, có bệnh nền, suy thận, hoặc khi xuất hiện sốc nhiễm khuẩn [3]. Một số báo cáo ca bệnh cho thấy việc tái sử dụng cùng một kháng sinh đã từng gây giảm bạch cầu hạt có thể dẫn đến tái phát nhanh hơn và nặng hơn, thậm chí tiến triển thành mất bạch cầu hạt hoàn toàn [5].
4. Biện pháp sàng lọc và giám sát chủ động
Do giảm bạch cầu hạt liên quan đến kháng sinh thường xảy ra muộn và khó dự đoán, việc theo dõi chủ động đóng vai trò then chốt trong phòng ngừa biến chứng [2,6]. Các khuyến cáo từ các nghiên cứu quan sát cho thấy nên thực hiện xét nghiệm công thức máu định kỳ ở những bệnh nhân sử dụng kháng sinh đường tĩnh mạch kéo dài, đặc biệt từ tuần thứ ba của điều trị trở đi [2].
Trong bối cảnh điều trị kháng sinh ngoại trú kéo dài, việc theo dõi công thức máu định kỳ có thể giúp phát hiện sớm giảm bạch cầu hạt và giảm nhu cầu nhập viện [2]. Những bệnh nhân có nguy cơ cao, bao gồm người cao tuổi, đa bệnh lý, suy thận, hoặc dùng đồng thời nhiều thuốc có khả năng gây độc cho tủy xương, cần được theo dõi sát hơn [3,6].
Bác sĩ cần chủ động sàng lọc các triệu chứng gợi ý nhiễm trùng ở bệnh nhân giảm bạch cầu hạt, ngay cả khi triệu chứng không điển hình [3]. Việc giáo dục bệnh nhân về các dấu hiệu cảnh báo như sốt, ớn lạnh, đau họng hoặc loét miệng cũng rất quan trọng để can thiệp kịp thời [3].
Dược sĩ lâm sàng cần triển khai giám sát chủ động phản ứng có hại khi theo dõi điều trị kháng sinh kéo dài. Cụ thể, cần nhận diện sớm các phác đồ kháng sinh có nguy cơ cao gây giảm bạch cầu hạt dụng kéo dài trên 2 tuần, từ đó đề xuất kế hoạch theo dõi công thức máu phù hợp cho từng người bệnh [2,6].
Bảng 16.1. Các thuốc được báo cáo thường xuyên nhất gây giảm bạch cầu hạt do thuốc không hóa trị (IDIN)
Các thuốc có huyết thanh được gửi trong giai đoạn 2012–2016 từ bệnh nhân nghi ngờ giảm bạch cầu hạt miễn dịch do thuốc để xét nghiệm kháng thể phụ thuộc thuốc bằng kỹ thuật flow cytometry tại Phòng thí nghiệm Miễn dịch Tiểu cầu & Bạch cầu trung tính, BloodCenter of Wisconsin, Milwaukee, Hoa Kỳ. Không phát hiện kháng thể phụ thuộc thuốc đối với các thuốc này trong bất kỳ mẫu huyết thanh nào.
† Năm thuốc được báo cáo thường xuyên nhất.
‡ Năm thuốc bị nghi ngờ nhiều nhất.
Dữ liệu từ bảng cho thấy vancomycin là kháng sinh có nguy cơ cao nhất gây giảm bạch cầu hạt, với tỷ lệ mắc 5,6/100 đợt điều trị. Ceftriaxon đứng thứ hai với tỷ lệ 3,3/100 đợt, dù thường được xem là an toàn. Một số beta-lactam khác như ampicillin, cloxacillin và piperacillin–tazobactam cũng được ghi nhận có liên quan, chủ yếu trong các liệu trình điều trị kéo dài [2]. Các yếu tố thúc đẩy tăng nguy cơ giảm bạch cầu hạt gồm:
- Thời gian điều trị kéo dài là yếu tố quan trọng và nhất quán nhất. Giảm bạch cầu hạt thường xuất hiện sau ≥ 2–3 tuần dùng kháng sinh, đặc biệt với vancomycin, ceftriaxon và các beta-lactam điều trị nhiễm trùng sâu hoặc mạn tính.
- Tích lũy thuốc và phơi nhiễm cao: Nồng độ thuốc cao kéo dài, thể hiện qua nồng độ đáy hoặc AUC vượt ngưỡng điều trị (đối với vancomycin), làm tăng nguy cơ độc tính trên bạch cầu hạt.
- Suy giảm chức năng thận
- Phối hợp nhiều thuốc có nguy cơ gây độc huyết học (ví dụ một số thuốc kháng virus, thuốc hướng tâm thần) làm tăng nguy cơ khó phân biệt nguyên nhân và tăng độc tính cộng gộp.
- Tái sử dụng thuốc đã từng gây giảm bạch cầu hạt
Việc rà soát định kỳ kết quả xét nghiệm huyết học, đối chiếu với thời gian dùng thuốc và loại kháng sinh, giúp dược sĩ phát hiện sớm xu hướng giảm bạch cầu trung tính ngay cả khi chưa đạt ngưỡng chẩn đoán lâm sàng [2,6]. Ngoài ra, dược sĩ lâm sàng cần phối hợp chặt chẽ với bác sĩ điều trị để đánh giá các yếu tố nguy cơ đồng thời như suy thận, đa trị liệu và tiền sử phản ứng bất lợi do thuốc, từ đó khuyến nghị điều chỉnh phác đồ hoặc tăng cường việc theo dõi công thức máu khi cần thiết [3,6].
5. Cách xử trí trong thực hành
Nguyên tắc xử trí hàng đầu khi nghi ngờ giảm bạch cầu hạt liên quan đến kháng sinh là ngừng ngay thuốc nghi ngờ gây ra biến cố, nếu có thể [1,3]. Trong đa số trường hợp, số lượng bạch cầu trung tính sẽ hồi phục sau vài ngày đến một tuần kể từ khi ngừng thuốc [1,6]. Việc chuyển sang một kháng sinh khác có cấu trúc hóa học khác biệt, đặc biệt trong cùng nhóm beta-lactam, đã được ghi nhận là an toàn và hiệu quả trong nhiều trường hợp [2].
Ở bệnh nhân có biểu hiện sốt hoặc nhiễm trùng, cần xử trí như một tình trạng nhiễm trùng trên nền giảm bạch cầu hạt, bao gồm khởi trị kháng sinh phổ rộng theo phác đồ, không chờ đợi kết quả xét nghiệm bổ sung [1]. Trong các trường hợp giảm bạch cầu hạt nặng hoặc kéo dài, việc sử dụng yếu tố kích thích dòng bạch cầu hạt (G-CSF) có thể được cân nhắc để rút ngắn thời gian hồi phục bạch cầu trung tính [1,3,6].
Việc tái sử dụng kháng sinh đã từng gây giảm bạch cầu hạt cần được tránh tối đa, do nguy cơ tái phát nhanh và nặng hơn [5]. Trong những tình huống bắt buộc phải sử dụng lại, bệnh nhân cần được theo dõi cực kỳ chặt chẽ với công thức máu hàng ngày và đánh giá nguy cơ – lợi ích một cách thận trọng [5].
6. Kết luận
Giảm bạch cầu hạt (ANC) liên quan đến kháng sinh tuy hiếm nhưng thường nghiêm trọng, cần được giám sát chủ động khi điều trị kéo dài. Theo dõi công thức máu định kỳ, nhận diện sớm xu hướng giảm ANC và ngừng kịp thời kháng sinh nghi ngờ là biện pháp then chốt bảo đảm an toàn người bệnh.
Tài liệu tham khảo
1. Aung ZY, Elmagraby K, Nica A. Neutropenia induced by ceftriaxone and meropenem. Eur J Case Rep Intern Med. 2024.
2. Lam PW, Leis JA, Daneman N. Antibiotic-induced neutropenia in patients receiving outpatient parenteral antibiotic therapy. Antimicrob Agents Chemother. 2023;67(3).
3. Curtis BR. Non–chemotherapy drug–induced neutropenia: key points to manage the challenges. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2017:187–193.
4. Majeed I, Khan ZR, Harting J, et al. Vancomycin-induced severe neutropenia in a patient with osteomyelitis. Cureus. 2025;17(3):e81135.
5. Duff JM, Moreb JS, Muwalla F. Severe neutropenia following a prolonged course of vancomycin. Ann Pharmacother. 2012;46:e1.
6. Holz JM, Chevtchenko AV, Aitullina A. Acute antibiotically induced neutropenia: a systematic review. Br J Clin Pharmacol. 2022;88:1978–1984.
ThS.DS.Nguyễn Thiên Vũ
DSCKI. Huỳnh Ngọc Hoàn Mỹ
Đơn vị Dược lâm sàng-thông tin thuốc – Khoa Dược