1. Ca lâm sàng
Người bệnh H., nam, 71 tuổi, có tiền sử bệnh lý gồm tăng huyết áp, đái tháo đường typ2, bệnh tim mạch do thiếu máu cục bộ; u tân sinh chưa rõ bản chất phổi, lao phổi cũ
Cận lâm sàng: Triglycerid: 28.1 mmol/L
AST: 19.8 U/L
ALT: 14.9 U/L
HbA1c: 11.5%
GFR: 73 ml/phút/1.73m² da
Người bệnh đang được kê hai thuốc có khả năng tương tác: Fenofibrat và Atorvastatin, nhằm điều trị rối loạn lipid máu hỗn hợp (tăng cholesterol và triglycerid). Tuy nhiên, việc phối hợp này khiến bác sĩ lâm sàng lo ngại về nguy cơ tương tác thuốc có thể ảnh hưởng đến an toàn cho người bệnh, đặc biệt là ở nhóm người cao tuổi và có nhiều bệnh nền.
2. Tương tác thuốc giữa statin và fibrat: nguy cơ và lợi ích lâm sàng
2.1. Nguy cơ tương tác bất lợi giữa statin và fibrat
Statin và fibrat đều có nguy cơ gây bệnh cơ và nặng hơn là tiêu cơ vân, có thể dẫn đến suy thận cấp [1].
Bệnh cơ là tác dụng phụ phổ biến nhất của statin, với tỷ lệ từ 7–29% ở người bệnh sử dụng statin trong thực hành lâm sàng, biểu hiện lâm sàng đa dạng: đau cơ không tăng hoặc có tăng CK, viêm cơ hoặc tiêu cơ vân (có thể đe dọa tính mạng). Cơ chế thúc đẩy bệnh cơ do statin chủ yếu liên quan đến sự tổn thương ty thể trong các tế bào mô cơ vân. Statin làm giảm tổng hợp Coenzyme Q10 (ubiquinon), làm giảm năng lượng cơ, làm mất ổn định màng tế bào cơ do giảm cholesterol màng. Ngoài ra statin ức chế con đường AKT/mTOR, giảm khả năng tái tạo cơ và thúc đẩy các cơ chế viêm cơ tự miễn (IMNM) liên quan đến kháng thể anti-HMGCR [2].
Fibrat (đặc biệt là gemfibrozil) là chất ức chế CYP2C9, có nguy cơ tương tác dược động học mạnh với statin, làm tăng nồng độ statin trong máu, tăng nguy cơ tiêu cơ vân. Fenofibrat, so với gemfibrozil, ít ảnh hưởng đến chuyển hóa statin nhưng vẫn có độc tính cơ độc lập trên cơ vân, đặc biệt ở người cao tuổi hoặc có bệnh thận mạn [3].
Về mặt lý thuyết, fenofibrat và atorvastatin có thể gây tương tác ở mức độ major (nghiêm trọng). Theo Drug.com, sự phối hợp này có nguy cơ tăng nguy cơ độc tính trên cơ. Một số fibrat (đặc biệt là gemfibrozil) có thể làm tăng nồng độ statin trong huyết tương, tuy nhiên fenofibrat không ảnh hưởng rõ đến dược động học của statin. Tuy vậy, fenofibrat bản thân cũng đã có nguy cơ gây bệnh cơ, nên khi phối hợp, nguy cơ này có thể cộng gộp (tương tác dược lực học). Tuy nhiên, không nằm trong nhóm chống chỉ định bắt buộc theo Quyết định 5948/QĐ-BYT.
Hiện nay, y văn đã ghi nhận một số yếu tố nguy cơ gây bệnh cơ liên quan đến phối hợp statin – fibrat bao gồm tuổi cao (>70 tuổi), giới nữ, chỉ số BMI thấp, bệnh thận, đái tháo đường, suy giáp, bệnh lý đa hệ thống, sốt, phẫu thuật, chấn thương, thường xuyên uống rượu, hoạt động thể lực gắng sức [4].
2.2. Lợi ích phối hợp thuốc điều trị rối loạn lipid huyết giữa statin và fibrat
Phối hợp statin và fibrat được khuyến cáo trong điều trị rối loạn lipid máu hỗn hợp, đặc biệt ở các người bệnh có triglycerid (TG) ≥ 2.3 mmol/L (200 mg/dL) mặc dù đã đạt mục tiêu LDL-C bằng statin. Hướng dẫn của Hội Tim mạch châu Âu và Hội Xơ vữa động mạch châu Âu (ESC/EAS 2019) chỉ rõ rằng fenofibrat có thể được cân nhắc trong các trường hợp như vậy để tối ưu hóa hiệu quả điều trị lipid toàn diện, đặc biệt ở nhóm người bệnh có hội chứng chuyển hóa hoặc đái tháo đường typ2 . Đây là nhóm người bệnh thường gặp rối loạn lipid kiểu xơ vữa (TG cao, HDL-C thấp, LDL-C nhỏ, đậm đặc), vốn có liên quan chặt với nguy cơ tim mạch cao. Do đó, chỉ định phối hợp nhằm mục tiêu kép: giảm nguy cơ viêm tụy do tăng TG và phòng ngừa biến cố tim mạch [5].
Nghiên cứu ACCORD (thử nghiệm trên 10.251 người bệnh đái tháo đường typ 2) cho thấy phối hợp fenofibrat và statin không làm giảm có ý nghĩa nguy cơ tim mạch so với simvastatin đơn trị liệu trong toàn bộ quần thể. Tuy nhiên, ở phân nhóm có TG ≥ 2.3 mmol/L và HDL-C thấp, phối hợp cho thấy có lợi hơn rõ rệt [6]. Một số tổng quan hệ thống khác cũng ghi nhận lợi ích của phối hợp ở nhóm người bệnh rối loạn lipid hỗn hợp có nguy cơ cao, dù đồng thời nhấn mạnh đến sự gia tăng nhẹ nguy cơ bất lợi trên thận và cơ [7]. Vì vậy, phối hợp statin – fenofibrat có thể được cá thể hóa trong thực hành lâm sàng, nhưng cần thiết phải được chỉ định đúng, sử dụng thận trọng, và theo dõi chặt chẽ nguy cơ.
3. Xử trí ca lâm sàng
Trong trường hợp người bệnh H., có triglycerid (TG) rất cao: 28.1 mmol/L, nguy cơ cấp tính hàng đầu là viêm tụy cấp, ngoài ra còn gia tăng nguy cơ biến cố tim mạch nghiêm trọng do rối loạn lipid hỗn hợp nặng (tăng TG, giảm HDL-C). Đồng thời, người bệnh có đái tháo đường typ 2 (HbA1c: 11.5%), tăng huyết áp, và thiếu máu cục bộ cơ tim – tất cả đều là yếu tố nguy cơ tim mạch rất cao, theo phân loại của ESC/EAS. Trong bối cảnh này, việc can thiệp tích cực để kiểm soát lipid là bắt buộc, và phối hợp Atorvastatin với Fenofibrat là lựa chọn phù hợp để đạt được mục tiêu kép: giảm LDL-C (vai trò chính của statin) và giảm mạnh TG (vai trò chính của fibrat).
Dù có nguy cơ gây độc tính trên cơ, nhưng theo dữ liệu dược động học và khuyến cáo ESC, Fenofibrat là fibrat an toàn nhất khi phối hợp với statin, nhờ nguy cơ thấp hơn (so với gemfibrozil) về tương tác dược động học và bệnh cơ.
Tuy nhiên, để giảm thiểu rủi ro và đảm bảo an toàn khi phối hợp, cần xây dựng kế hoạch theo dõi và chăm sóc dược chặt chẽ:
- Khởi trị liều Atorvastatin mức thấp – trung bình (20 mg/ngày), kết hợp với Fenofibrat 145 mg/ngày.
- Xét nghiệm trước điều trị: creatine kinase (CK), chức năng gan (AST, ALT), chức năng thận (creatinine, GFR).
- Theo dõi định kỳ:
+ CK: mỗi 2–4 tuần đầu hoặc khi có triệu chứng nghi ngờ (đau cơ, yếu cơ)
+ Men gan và creatinine: sau 4–6 tuần, sau đó mỗi 3 tháng
+ Theo dõi lipid máu và HbA1c để đánh giá hiệu quả điều trị toàn diện
- Tư vấn người bệnh:
+ Nhận diện sớm dấu hiệu bệnh cơ: đau cơ lan tỏa, yếu cơ, nước tiểu sậm màu
+ Tránh luyện tập gắng sức trong thời gian đầu phối hợp
+ Tuân thủ lịch xét nghiệm và thông báo ngay khi có dấu hiệu bất thường
Mẫu phiếu phân tích ca lâm sàng tương tác thuốc giữa statin và fibrat
(Nguồn: Đơn vị Dược lâm sàng – thông tin thuốc, Bệnh viện Trường ĐHYD Cần Thơ)
Thông điệp lâm sàng:
- Phối hợp statin và fenofibrat có thể cần thiết ở người bệnh TG rất cao và nguy cơ tim mạch cao, sau khi LDL-C đã kiểm soát. Không phải mọi tương tác thuốc bất lợi đều có chống chỉ định trên lâm sàng, cần cân nhắc lợi ích-nguy cơ để cá thể hóa điều trị.
- Fenofibrat là lựa chọn an toàn hơn gemfibrozil khi phối hợp với statin.
- Theo dõi chặt chẽ chức năng gan, thận, CK và triệu chứng cơ giúp đảm bảo hiệu quả và an toàn điều trị.
Vai trò của dược sĩ lâm sàng: đánh giá ý nghĩa lâm sàng của tương tác thuốc theo nguyên tắc lợi ích-nguy cơ trên người bệnh, tư vấn cho bác sĩ điều trị về kế hoạch theo dõi các biến cố bất lợi trên người bệnh trong quá trình phối hợp statin và fenofibrat, giáo dục người bệnh, phối hợp với bác sĩ điều chỉnh liều, phát hiện và can thiệp sớm khi có tác dụng phụ hoặc bất thường xét nghiệm.
Tài liệu tham khảo
1. Miernik S, Matusiewicz A, Olesińska M. Drug-Induced Myopathies: A Comprehensive Review and Update. Biomedicines. 2024 Apr 30;12(5):987.
2. Vinci P, Panizon E, Tosoni LM, Cerrato C, Pellicori F, Mearelli F, Biasinutto C, Fiotti N, Di Girolamo FG, Biolo G. Statin-Associated Myopathy: Emphasis on Mechanisms and Targeted Therapy. Int J Mol Sci. 2021 Oct 28;22(21):11687.
3. Davidson MH, Armani A, McKenney JM, Jacobson TA. Safety considerations with fibrate therapy. Am J Cardiol. 2007 Mar 19;99(6A):3C-18C.
4. Jacobson TA. Myopathy with statin-fibrate combination therapy: clinical considerations. Nat Rev Endocrinol. 2009 Sep;5(9):507-18.
5. Zeitouni M, Sabouret P, Kerneis M, Silvain J, Collet JP, Bruckert E, Montalescot G. 2019 ESC/EAS Guidelines for management of dyslipidaemia: strengths and limitations. Eur Heart J Cardiovasc Pharmacother. 2021 Jul 23;7(4):324-333.
6. Genuth S, Ismail-Beigi F. Clinical implications of the ACCORD trial. J Clin Endocrinol Metab. 2012 Jan;97(1):41-8.
7. Choi HD, Shin WG, Lee JY, Kang BC. Safety and efficacy of fibrate-statin combination therapy compared to fibrate monotherapy in patients with dyslipidemia: a meta-analysis. Vascul Pharmacol. 2015 Feb-Mar;65-66:23-30.
ThS.DS.Nguyễn Thiên Vũ
DSCKI. Huỳnh Ngọc Hoàn Mỹ
Đơn vị Dược lâm sàng-thông tin thuốc – Khoa Dược