1. Ca lâm sàng
Ca lâm sàng 1: BN A nam, 53 tuổi (65kg, 1.6m) nhiễm khuẩn vết thương bàn chân phải nhập viện ngày 27/9 tại Bệnh viện Trường Đại học Y Dược Cần Thơ. CLS: Bilan nhiễm: WBC 8.5, CRP 66.8; SCr 72.1 micromol/L.
Rx. Piperacillin/tazobactam 4,5g q6h + vancomycin 1g q12h.
Nồng độ vancomycin định lượng 30 phút trước liều thứ 4: 7.54 micromol/L.
Lần lượt mô phỏng động học bệnh nhân này trên Smartdose AI với 2 mô hình gồm mô hình 2 ngăn của người trưởng thành bình thường (Goti 2018) và mô hình 1 ngăn của người béo phì cho kết quả như sau:
Hình 17.1. Kết quả mô phỏng PK vancomycin cho người bệnh A bằng 02 mô hình dược động học khác nhau
Bàn luận: Ở người béo phì, tỷ lệ phân bố nước – lipid giảm làm giảm thể tích phân bố ngăn ngoại biên, khiến vancomycin phân bố chủ yếu ở ngăn trung tâm (máu). Do đó, diễn biến nồng độ thuốc thường phù hợp với mô hình dược động học một ngăn. Khi mô phỏng bằng mô hình dành riêng cho bệnh nhân béo phì, nồng độ cá thể có độ phù hợp cao hơn so với mô hình quần thể. Ước tính liều dựa trên diện tích dưới đường cong bằng mô hình một ngăn cho thấy nhu cầu liều thấp hơn (khoảng 2,5 g/ngày) so với mô hình hai ngăn (khoảng 3 g/ngày). Việc sử dụng liều thấp phù hợp hơn giúp giảm nguy cơ tích lũy vancomycin và hạn chế tổn thương thận cấp liên quan đến liều cao. Do đó, dược sĩ lâm sàng đề xuất liều 1,5 g mỗi 12 giờ, kết hợp theo dõi đáp ứng lâm sàng và chức năng thận định kỳ mỗi 48 giờ.
Ca lâm sàng 2: NB B nam 50 tuổi, 83kg, 1.65m (BMI = 30.5, béo phì) nhập viện 8/2023 tại Bệnh viện Trường Đại học Y dược Cần Thơ. Nhiễm trùng da mô mềm (abcess vùng vai-lưng) trên nền đái tháo đường. Người bệnh được chỉ định điều trị vancomycin + piperacillin/tazobactam . Độ thanh thải ClCr = 167ml/phút
Chế độ liều được áp dụng: 1g mỗi 12 giờ.
Nồng đồ đỉnh đo được sau liều thứ hai là 27,45mg/L
Hình 17.2. Kết quả mô phỏng PK vancomycin cho người bệnh B bằng mô hình người béo phì trên phần mềm Smartdose AI
Dựa trên kết quả ước tính AUC, mức liều 2g mỗi 12 giờ được BS và DLS áp dụng cho người bệnh. Tuy nhiên việc theo dõi nồng độ và chức năng thận tiếp tục được thực hiện theo quy trình TDM.
Hình 17.3. Kết quả mô phỏng PK vancomycin cho người bệnh (II) trong 7 ngày điều trị với liều hiệu chỉnh sát theo nồng độ và chức năng thận
Bàn luận: Khuynh hướng giảm dần chức năng thận sau 7-10 ngày điều trị được ghi nhận so với những ngày đầu điều trị. Tuy việc sử dụng liều cao ở giai đoạn đầu để đạt AUC 400mg.h/L là cần thiết để đáp ứng điều trị diệt khuẩn và tránh đề kháng, nhưng việc theo dõi chặt chẽ chức năng thận và nồng độ thuốc (khi cần) là cần thiết để đảm bảo an toàn khi thuốc có thể có nguy cơ tích lũy.
2. Biến đổi dược động học vancomycin ở người béo phì
Vancomycin là thuốc có tính ưa nước, phân bố chủ yếu trong khoang dịch ngoại bào. Ở bệnh nhân béo phì, sự gia tăng khối mỡ và tổng lượng nước cơ thể, cùng với các thay đổi về huyết động, dẫn đến những biến đổi phức tạp trong các thông số dược động học của thuốc [1,2,6].
Hình 17.4. Các yếu tố sinh lý ảnh hưởng đến dược động học kháng sinh ở người béo phì (nguồn: tạp chí Lancet)
2.1. Thể tích phân bố
Nhiều nghiên cứu cho thấy thể tích phân bố của vancomycin tăng ở bệnh nhân béo phì so với người không béo phì [1,5]. Tuy nhiên, mức độ tăng này không tỷ lệ tuyến tính với cân nặng toàn phần, đặc biệt ở bệnh nhân béo phì độ III [7].
Một phân tích hồi cứu đa trung tâm cho thấy thể tích phân bố tính theo lít trên mỗi kilogam cân nặng toàn phần thấp hơn rõ rệt ở bệnh nhân béo phì rất nặng, chứng tỏ việc sử dụng hệ số cố định như 0,7 lít trên kilogam có thể dẫn đến ước tính sai lệch [7]. Các tác giả ghi nhận rằng cả cách sử dụng thể tích phân bố cố định khoảng 75 lít và cách tính theo 0,52 lít trên kilogam cân nặng toàn phần đều cho sai số tương đương trong nhóm bệnh nhân này [7].
2.2. Độ thanh thải
Vancomycin được thải trừ chủ yếu qua thận dưới dạng không đổi. Ở bệnh nhân béo phì, độ thanh thải vancomycin có xu hướng tăng theo cân nặng toàn phần và chức năng thận, nhưng mối liên quan này mang tính phi tuyến [1,8].
Các mô hình dược động học quần thể cho thấy cân nặng toàn phần là một yếu tố dự báo quan trọng của độ thanh thải vancomycin, bên cạnh chức năng thận được ước tính bằng các công thức chuẩn hóa [1,8]. Ngoài ra, ở bệnh nhân hồi sức tích cực, độ thanh thải vancomycin có thể giảm so với bệnh nhân điều trị tại khoa thường, phản ánh tác động của tình trạng bệnh nặng và rối loạn sinh lý kèm theo [8,9].
3. Mô hình dược động học vancomycin ở người béo phì
Một nghiên cứu tiền cứu với lấy mẫu dày trên các đối tượng có cân nặng từ bình thường đến béo phì rất nặng cho thấy mô hình 1 ngăn mô tả tốt nhất dược động học của vancomycin, trong đó cả thể tích phân bố ngoại biên và độ thanh thải đều tăng theo cân nặng toàn phần [1]. Dựa trên mô phỏng từ mô hình này, liều duy trì khoảng 35 miligam trên kilogam mỗi ngày, giúp phần lớn bệnh nhân đạt mục tiêu phơi nhiễm điều trị mà không cần duy trì nồng độ đáy cao [1].
Ở bệnh nhân béo phì rất nặng và siêu béo phì, các mô phỏng cho thấy liều duy trì vượt quá 4.500 miligam mỗi ngày thường không cần thiết để đạt hiệu quả, đồng thời làm tăng nguy cơ độc tính trên thận [5].
Để đạt AUC trong 48 giờ đầu điều trị, bệnh nhân béo phì cần được sử dụng liều nạp thích hợp, sau đó điều chỉnh liều duy trì dựa trên cân nặng toàn phần, chức năng thận và tình trạng điều trị hồi sức tích cực [8].
4. Lưu ý thực hành theo dõi nồng độ thuốc dành cho dược sĩ lâm sàng
Theo dõi nồng độ vancomycin dựa trên AUC được khuyến cáo là phương pháp tối ưu nhằm cân bằng hiệu quả và an toàn, đặc biệt ở bệnh nhân béo phì [4,8].
Thứ nhất, không nên sử dụng đơn độc nồng độ đáy làm chỉ số thay thế cho mức phơi nhiễm toàn thân, vì ở bệnh nhân béo phì, nồng độ đáy thấp vẫn có thể tương ứng với mức phơi nhiễm đạt mục tiêu điều trị [5].
Thứ hai, cần đánh giá lại liều vancomycin khi có thay đổi chức năng thận, diễn tiến nặng của nhiễm trùng hoặc chuyển khoa điều trị, vì các yếu tố này ảnh hưởng đáng kể đến độ thanh thải thuốc [6,8].
Thứ ba, dược sĩ lâm sàng cần đặc biệt lưu ý nguy cơ tích lũy vancomycin khi thời gian điều trị kéo dài, thường từ 7 đến 10 ngày trở lên. Các nghiên cứu cho thấy ở bệnh nhân béo phì, mặc dù liều ban đầu có thể đạt mục tiêu AUC, sự thay đổi động học theo thời gian như giảm chức năng thận tiến triển, thay đổi tình trạng viêm hoặc hồi phục huyết động có thể dẫn đến tăng dần AUC và nguy cơ vượt ngưỡng an toàn [4,5]. Nguy cơ này đặc biệt rõ rệt khi duy trì liều cao dựa trên cân nặng toàn phần mà không điều chỉnh kịp thời theo kết quả theo dõi nồng độ thuốc [5]. Do đó, việc đánh giá lại AUC trong quá trình điều trị kéo dài là cần thiết nhằm phát hiện sớm hiện tượng tích lũy và giảm nguy cơ độc tính trên thận [3,4].
Cuối cùng, mặc dù truyền vancomycin liên tục có thể giúp đạt trạng thái ổn định sớm hơn, tỷ lệ nồng độ dưới hoặc trên ngưỡng điều trị vẫn cao ở bệnh nhân béo phì, do đó việc theo dõi nồng độ thuốc chặt chẽ vẫn là yêu cầu bắt buộc [9].
5. Kết luận
Béo phì gây ra những biến đổi phức tạp trong dược động học vancomycin, đặc biệt là thể tích phân bố và độ thanh thải, khiến việc áp dụng các phác đồ liều truyền thống trở nên không tối ưu. Các bằng chứng hiện nay cho thấy chiến lược chỉnh liều dựa trên AUC, kết hợp mô hình dược động học quần thể và theo dõi nồng độ thuốc cá thể hóa, là phương pháp phù hợp nhất cho bệnh nhân béo phì.
Dược sĩ lâm sàng đóng vai trò quan trọng trong thiết kế liều ban đầu, diễn giải kết quả theo dõi nồng độ thuốc và phối hợp với bác sĩ điều trị nhằm tối ưu hóa hiệu quả và giảm thiểu nguy cơ độc tính của vancomycin ở nhóm bệnh nhân đặc biệt này.
Tài liệu tham khảo
1. Smit C, Wasmann RE, Goulooze SC, et al. Population pharmacokinetics of vancomycin in obesity: finding the optimal dose for (morbidly) obese individuals. Br J Clin Pharmacol. 2020;86(2):303–317.
2. Gouju J, Legeay S. Pharmacokinetics of obese adults: not only an increase in weight. Biomed Pharmacother. 2023;166:115281.
3. Rybak MJ, Le J, Lodise TP, et al. Therapeutic monitoring of vancomycin for serious methicillin-resistant Staphylococcus aureus infections. Am J Health Syst Pharm. 2020;77(11):835–864.
4. Zhang T, Krekels EHJ, Smit C, et al. How to dose vancomycin in overweight and obese patients with varying renal (dys)function. Clin Pharmacokinet. 2023.
5. Crass RL, Dunn R, Hong J, Krop LC, Pai MP. Dosing vancomycin in the super obese: less is more. J Antimicrob Chemother. 2018;73(11):3081–3086.
6. Masich AM, Kalaria SN, Gonzales JP, et al. Vancomycin pharmacokinetics in obese patients with sepsis or septic shock. Pharmacotherapy. 2020;40(3):211–220.
7. Dunn R, Crass RL, Hong J, Pai MP, Krop LC. Vancomycin volume of distribution estimation in adults with class III obesity. Am J Health Syst Pharm. 2019.
8. Knibbe CAJ, Brüggemann RJM, van Dongen EPA, et al. Dosing guidelines for vancomycin in obese patients based on population pharmacokinetics. Clin Pharmacokinet. 2023.
9. Nothofer S, Angeli R, Weiss M, et al. Impact of obesity on serum concentrations of vancomycin administered as continuous infusion in critically ill patients. Antibiotics. 2025;14:895.
ThS.DS.Nguyễn Thiên Vũ
DSCKI. Huỳnh Ngọc Hoàn Mỹ
Đơn vị Dược lâm sàng-thông tin thuốc – Khoa Dược