1. Mở đầu
Fluoroquinolones là nhóm kháng sinh phổ rộng, được sử dụng phổ biến tại bệnh viện để điều trị nhiều loại nhiễm khuẩn, bao gồm các bệnh nhiễm khuẩn đường hô hấp, tiết niệu, xương khớp và tiêu hóa … [1]. Tuy nhiên, việc sử dụng fluoroquinolon luôn cần thận trọng trước những phản ứng có hại (ADR) có thể xảy ra. Những tác dụng phụ này có thể ảnh hưởng đến nhiều cơ quan trong cơ thể, từ hệ thần kinh, hệ cơ xương khớp, đến tim mạch và thận [1], [4].
Hình 6.1. Một số ADR liên quan đến độc tính của fluoroquinolon [14]
Việc nhận diện sớm và quản lý các phản ứng có hại này rất quan trọng trong thực hành lâm sàng, nhằm giảm thiểu nguy cơ cho bệnh nhân gặp các biến cố bất lợi liên quan đến thuốc làm kéo dài thời gian nằm viện, tăng chi phí điều trị và dẫn đến các kết cục xấu về lâm sàng. Các ADR quan trọng nhất của fluoroquinolon bao gồm: viêm gân, đứt gân, động kinh hoặc rối loạn tâm thần, và tác dụng phụ về tim mạch như kéo dài khoảng QT và tác động lên hệ thần kinh trung ương [1], [3], [4].
2. Độc tính của fluoroquinolon trên thần kinh
2.1. Tiếp cận một tình huống lâm sàng: từ xử trí đến bàn luận
Ca lâm sàng. Một bệnh nhân nữ, 80 tuổi đang được điều trị viêm phổi cộng đồng với ceftazidim phối hợp cùng với levofloxacin. Bệnh nhân có tiền sử suy thận mạn, với độ lọc cầu thận eGFR < 10ml/phút/1,73m2, liều kháng sinh đã được hiệu chỉnh phù hợp với chức năng thận. Bên cạnh đó bệnh nhân có tiền sử bệnh Parkinson. Trong thời gian sử dụng levofloxacin, bệnh nhân có dấu hiệu tiến triển tình trạng run tay nhiều hơn, và đôi khi trả lời không rõ câu hỏi của bác sĩ điều trị tại bệnh phòng. Trong quá trình đi bệnh phòng cùng bác sĩ, dược sĩ lâm sàng nghi ngờ tình trạng run tay và nhận thức giảm của bệnh nhân có khả năng liên quan đến việc sử dụng fluoroquinolon khi bệnh nhân đang có chức năng thận giảm (yếu tố nguy cơ). Sau khi thảo luận và đánh giá lại mức độ viêm phổi của người bệnh, bác sĩ và dược sĩ quyết định ngưng levofloxacin và tiếp tục theo dõi các dấu hiệu lâm sàng.
Bàn luận: Các fluoroquinolon, bao gồm levofloxacin, có thể làm gia tăng các triệu chứng thần kinh như run, rối loạn vận động, và đôi khi là tình trạng ảo giác hoặc rối loạn tâm thần ở những bệnh nhân nguy cơ (người cao tuổi, có tiền sử các bệnh lý thần kinh, rối loạn nhận thức, suy giảm chức năng gan, thận…) [1], [4]. Điều này có thể là do levofloxacin tác động lên hệ thần kinh trung ương, đặc biệt là ảnh hưởng đến các chất dẫn truyền thần kinh như dopamine, vốn đã bị suy giảm trong bệnh Parkinson.
Về mặt cơ chế thúc đẩy tác dụng phụ, levofloxacin và các fluoroquinolon khác có khả năng vượt qua hàng rào máu - não, do đó có thể tác động trực tiếp lên hệ thần kinh trung ương, làm thay đổi các chất dẫn truyền thần kinh như dopamin (DA), serotonin (5-HT), và GABA. Trong đó, tác động chính của levofloxacin liên quan đến dopamin là sự ức chế các thụ thể dopaminergic trong não, đặc biệt là các thụ thể D1 và D2. Điều này có thể gây ra các triệu chứng loạn thần kinh như run, rối loạn vận động và thay đổi tâm lý ở bệnh nhân có tiền sử bệnh Parkinson. Ngoài ra một số cơ chế khác cũng được đề xuất là do ức chế GABA, một chất dẫn truyền thần kinh quan trọng trong việc điều chỉnh hoạt động thần kinh, gây loạn thần và các triệu chứng khác hay sự tương tác với thụ thể NMDA (N-methyl-D-aspartate) cũng được cho là có vai trò trong việc gây ra các triệu chứng thần kinh [5], [6], [7] [8].
Về yếu tố thúc đẩy, bệnh nhân là người cao tuổi, thể trạng suy kiệt, có khuynh hướng nhạy cảm hơn với tác dụng phụ của thuốc (biến thiên dược lực học). Trong trường hợp này, hệ thần kinh dễ bị tổn thương hơn. Đồng thời, tình trạng suy thận mạn của bệnh nhân (GFR < 10ml/phút) cũng làm giảm khả năng chuyển hóa và thải trừ thuốc (biến thiên dược động học). Điều này có thể dẫn đến việc tích tụ thuốc trong cơ thể, gia tăng nguy cơ mắc phải các tác dụng phụ, bao gồm các rối loạn thần kinh và các hệ cơ quan khác. Do vậy việc đánh giá lại kỹ tình trạng lâm sàng để xem xét thoái đơn, ngưng sử dụng các thuốc có nguy cơ thúc đẩy biến cố bất lợi là cần thiết trên lâm sàng [4], [9].
2.2. Cảnh giác dược với độc tính thần kinh của fluoroquinolon: cập nhật 2025
Kể từ khi fluoroquinolon được phát triển vào những năm 1980, nhóm thuốc này đã dần trở thành lựa chọn phổ biến trong điều trị các nhiễm khuẩn do vi khuẩn. Tuy nhiên, sự gia tăng sử dụng các thuốc này đã dẫn đến sự tăng lên của các báo cáo về tác dụng phụ, bao gồm các triệu chứng thần kinh.
Vào năm 2011, FDA đã cảnh báo về các tác dụng phụ của nhóm thuốc này, đặc biệt là các rối loạn tâm thần như lo âu, mất ngủ, và trầm cảm. Cảnh báo này tiếp tục được điều chỉnh và bổ sung thêm vào năm 2016, khi FDA cập nhật các cảnh báo về nguy cơ các tác dụng phụ nghiêm trọng của hệ thần kinh trung ương (CNS), bao gồm ảo giác, hoang tưởng, và các ý tưởng tự sát. Đến nay các phản ứng có hại nghiêm trọng liên quan đến fluoroquinolon đã được ghi nhận trong các hệ thống cảnh giác dược gồm lú lẫn, mất phương hướng, rối loạn giác quan (giảm thị giác, vị giác, khứu giác và thính giác), đau đầu, choáng váng, thậm chí ngã (với người cao tuổi), vấn đề hành vi, trầm cảm, vấn đề trí nhớ, mệt mỏi và rối loạn giấc ngủ nghiêm trọng [1], [4], [10].
Hình 6.2. Một số biểu hiện triệu chứng thần kinh có thể liên quan FQ
Tác giả Muanda FT và cộng sự đã công bố kết quả một nghiên cứu đoàn hệ tại Ontario, Canada (từ 01/01/2008 đến 17/03/2020) trên 11,917 bệnh nhân mới sử dụng kháng sinh nhóm quinolon là người lớn tuổi (≥ 66 tuổi) có eGFR < 30 mL/phút/1.73 m2 (không bao gồm những bệnh nhân đang lọc máu) và xem xét nguy cơ xảy ra các tác dụng phụ nghiêm trọng ở bệnh nhân được điều trị với kháng sinh nhóm quinolon (bao gồm ciprofloxacin, levofloxacin và norfloxacin) ở liều cao so với liều thấp. Kết cục chính là nguy cơ nhập viện trong vòng 14 ngày với các triệu chứng rối loạn hệ thần kinh và/hoặc tâm thần, hạ đường huyết hoặc đứt gân Achilles, phình động mạch chủ bụng. Kết quả ghi nhận những bệnh nhân lớn tuổi mắc bệnh thận mạn tiến triển có khả năng cao đáng kể gặp các kết cục gộp của vào viện vì các rối loạn hệ thần kinh và/hoặc rối loạn tâm thần, hạ đường huyết hoặc bệnh cơ gân do sử dụng kháng sinh nhóm quinolon với mức liều cao hơn khuyến cáo. Kết quả của nghiên cứu đề xuất kháng sinh nhóm quinolon nên được kê đơn một cách thận trọng và với mức liều thấp hơn đối với bệnh nhân lớn tuổi mắc bệnh bệnh thận mạn tiến triển [11].
Về dịch tễ học, tác dụng phụ thần kinh của fluoroquinolon xảy ra ở khoảng 1-4,4% bệnh nhân sử dụng thuốc. Những bệnh nhân cao tuổi, đặc biệt là những người có suy thận, bệnh lý thần kinh nền như Parkinson hoặc động kinh, có nguy cơ gặp phải các tác dụng phụ nghiêm trọng hơn khi dùng fluoroquinolon. Tuy nhiên, thực tế nhân viên y tế có thể dễ dàng bỏ qua các triệu chứng này và/hoặc nhầm lẫn với các triệu chứng nhiễm khuẩn hoặc bệnh lý nền, do đó cần có sự chú ý đặc biệt khi sử dụng fluoroquinolon cho những đối tượng này, tốt nhất là có sự tiếp cận đa ngành của các bác sĩ và dược sĩ khi sử dụng thuốc cho các đối tượng nguy cơ cao. [4], [12].
2.3. Một số lưu ý và giải pháp trong quản lý độc tính thần kinh của thuốc trong thực hành.
Trong trường hợp bệnh nhân xuất hiện các triệu chứng thần kinh sau khi sử dụng fluoroquinolon, biện pháp hiệu quả nhất là ngừng thuốc (nếu có thể). Đa số các tác dụng phụ thần kinh sẽ biến mất trong vòng 72 giờ sau khi ngừng sử dụng fluoroquinolon [2].
Hạn chế phối hợp đồng thời nhiều thuốc có cùng tác dụng phụ trên cùng một hệ thống cơ quan nếu lợi ích không lớn hơn nguy cơ mang lại. Tác dụng phụ trên thần kinh ngoài các kháng sinh nhóm fluoroquinolon. một số nhóm kháng sinh khác cũng có thể gây một số phản ứng có hại trên thần kinh cần chú ý khi sử dụng hoặc phối hợp đồng thời:
- Nhóm aminoglycosid (amikacin, gentamicin) có thể gây các rối loạn thăng bằng, mất thính lực và tổn thương thần kinh ngoại biên nếu nồng độ thuốc cao hơn giới hạn trị liệu do sự tích lũy làm rỗi loạn điện giải cục bộ và tổn hại hệ thống thần kinh, đặc biệt là các tế bào thần kinh ngoại biên và thần kinh thính giác.
- Các carbapenem, đặc biệt là imipenem, có thể gây ra rối loạn thần kinh trung ương, bao gồm co giật, động kinh, và rối loạn tâm thần.
- Doxycyclin có thể gây tăng áp lực nội sọ (pseudotumor cerebri), dẫn đến các triệu chứng thần kinh như đau đầu và nhìn mờ;
- Linezolid có thể gây tăng huyết áp và ảnh hưởng đến serotonin, từ đó dẫn đến hội chứng serotonin, gây loạn thần và rối loạn vận động. [13]
Trong trường hợp không thể ngưng thuốc, chẳng hạn levofloxacin trong trường hợp tình trạng viêm phổi nặng cần sử dụng phối hợp, việc triển khai các hiệu chỉnh chế độ liều, bổ sung thuốc kiểm soát triệu chứng tạm thời và theo dõi chặt chẽ là rất cần thiết:
Điều chỉnh liều và theo dõi chặt chẽ: Đánh giá lại chức năng thận thường xuyên để điều chỉnh liều levofloxacin theo khuyến cáo cho các mức chức năng thận, biện pháp này có thể giúp giảm nồng độ thuốc trong cơ thể và giảm tác động của thuốc lên hệ thần kinh. Sử dụng liều cao không có sự hiệu chỉnh phù hợp ở những bệnh nhân có chức năng thận suy giảm là yếu tố nguy cơ chung đối với thuốc có độc tính trên thần kinh. Cần theo dõi sát sao các triệu chứng thần kinh của bệnh nhân, đặc biệt là run tay và khó trả lời câu hỏi, cũng như bất kỳ triệu chứng nào khác như loạn thần, mê sảng, co giật. Cập nhật các dấu hiệu này cho bác sĩ điều trị và nhân viên y tế để có biện pháp điều chỉnh kịp thời.
Thay đổi kháng sinh (nếu có thể): Nếu việc ngừng thuốc không phải là lựa chọn và tình trạng bệnh của bệnh nhân yêu cầu tiếp tục điều trị nhiễm khuẩn, có thể cân nhắc thay thế fluoroquinolon bằng một kháng sinh khác có ít tác dụng phụ thần kinh hơn, chẳng hạn như ceftriaxone hoặc meropenem, dựa trên tình trạng bệnh và sự nhạy cảm của tác nhân gây bệnh với kháng sinh trên kháng sinh đồ.
Sử dụng thuốc chống loạn thần hoặc an thần nhẹ (nếu cần thiết): nếu đánh giá triệu chứng run tay và rối loạn nhận thức khả năng cao có liên quan đến độc tính thần kinh do levofloxacin gây ra, có thể xem xét sử dụng một số thuốc an thần nhẹ (như lorazepam) hoặc thuốc chống loạn thần để giảm các triệu chứng này tạm thời Cần chú ý, việc sử dụng thuốc chống loạn thần cho bệnh nhân cao tuổi có thể gây ra các tác dụng phụ khác như tăng nguy cơ đột quỵ và loạn vận động, đặc biệt là ở bệnh nhân có bệnh Parkinson. Do đó, chỉ nên sử dụng khi cần thiết và với liều thấp.
Thông báo và tư vấn cho người bệnh: Trong một số trường hợp, cần giải thích rõ cho bệnh nhân và gia đình về các tác dụng phụ có thể xảy ra, khuyến khích sự thông báo kịp thời bất kỳ thay đổi nào trong trạng thái tinh thần hoặc triệu chứng thần kinh của bệnh nhân. Điều này giúp đảm bảo rằng bất kỳ tác dụng phụ thần kinh nào sẽ được nhận diện và điều chỉnh nhanh chóng. [13]
3. Tổng kết thông điệp
Fluoroquinolones (FQs), bao gồm ciprofloxacin, levofloxacin, và moxifloxacin, có thể gây các tác dụng phụ nghiêm trọng (dù tỉ lệ thấp) đối với hệ thần kinh trung ương (CNS), bao gồm co giật, mê sảng, hoang tưởng, rối loạn tâm thần, run tay, mất ngủ, và rối loạn vận động khác. Những tác dụng phụ này có thể xảy ra bất ngờ và dễ bị nhầm lẫn với các triệu chứng của bệnh lý nền, đặc biệt ở người cao tuổi, người suy giảm chức năng thận. Bác sĩ và dược sĩ cần đặc biệt thận trọng khi sử dụng các thuốc này, lưu ý các tác dụng phụ thần kinh trong quá trình theo dõi điều trị, từ đó có sự điều chỉnh liều lượng hoặc thay thế kháng sinh kịp thời nếu cần thiết.
Tài liệu tham khảo
1. Bộ Y tế, Dược thư Quốc gia Việt Nam 2022
2. Thông tin kê toa của nhà sản xuất, Levofloxacin (Levogold 750)
3. Bộ Y tế, Hướng dẫn quản lý sử dụng kháng sinh tại bệnh viện, ban hành theo quyết định 5631/QĐ-BYT ngày 30 tháng 12 năm 2020
4. Baggio D, Ananda-Rajah MR. Fluoroquinolone antibiotics and adverse events. Aust Prescr. 2021 Oct;44(5):161-164.
5. Rissardo JP, Caprara ALF. Fluoroquinolone-Associated Movement Disorder: A Literature Review. Medicines (Basel). 2023 May 25;10(6):33.
6. Freeman, M.Z.; Cannizzaro, D.N.; Naughton, L.F.; Bove, C. Fluoroquinolones-Associated Disability: It Is Not All in Your Head. NeuroSci 2021, 2, 235-253.
7. Grill MF, Maganti RK. Neurotoxic effects associated with antibiotic use: management considerations. Br J Clin Pharmacol. 2011 Sep;72(3):381-93.
8. Wierzbiński P, Hubska J, Henzler M, Kucharski B, Bieś R, Krzystanek M. Depressive and Other Adverse CNS Effects of Fluoroquinolones. Pharmaceuticals (Basel). 2023 Aug 4;16(8):1105.
9. Delafuente JC. Pharmacokinetic and pharmacodynamic alterations in the geriatric patient. Consult Pharm. 2008 Apr;23(4):324-34.
10. Rusu A, Munteanu AC, Arbănași EM, Uivarosi V. Overview of Side-Effects of Antibacterial Fluoroquinolones: New Drugs versus Old Drugs, a Step Forward in the Safety Profile? Pharmaceutics. 2023 Mar 1;15(3):804.
11. Muanda FT, et al. Association of Higher-Dose Fluoroquinolone Therapy With Serious Adverse Events in Older Adults With Advanced Chronic Kidney Disease. JAMA Network Open. 2022 Aug 2;5(8):e2224892.
12. Anwar AI, Lu L, Plaisance CJ, Daniel CP, Flanagan CJ, Wenger DM, McGregor D, Varrassi G, Kaye AM, Ahmadzadeh S, Cornett EM, Shekoohi S, Kaye AD. Fluoroquinolones: Neurological Complications and Side Effects in Clinical Practice. Cureus. 2024 Feb 20;16(2):e54565.
13. Grill MF, Maganti RK. Neurotoxic effects associated with antibiotic use: management considerations. Br J Clin Pharmacol. 2011 Sep;72(3):381-93.
14. Hussen, N. H. A., Qadir, S. H., Rahman, H. S., Hamalaw, Y. Y., Kareem, P. S. S., & Hamza, B. A. (2023). Long-term toxicity of fluoroquinolones: a comprehensive review. Drug and Chemical Toxicology, 47(5), 795–806.
ThS.DS.Nguyễn Thiên Vũ
DSCKI. Huỳnh Ngọc Hoàn Mỹ
Đơn vị Dược lâm sàng-thông tin thuốc, Khoa Dược