1. Ảnh hưởng chức năng thận đến thải trừ kháng sinh
Về mặt dược động học, phần lớn các kháng sinh thải trừ chủ yếu qua thận.
Chức năng thận là một trong những yếu tố ảnh hưởng mạnh nhất đến độ thanh thải của thuốc nói chung và kháng sinh nói riêng qua thận. Sự đào thải kháng sinh qua thận chịu ảnh hưởng cùng lúc bởi quá trình lọc qua cầu thận, bài tiết và tái hấp thu thuốc ở ống thận, cũng như các yếu tố nội tiết và chuyển hóa khác.
Từ góc độ dược động học-dược lực học, chức năng thận ảnh hưởng trực tiếp đến hiệu quả và tính an toàn của kháng sinh do làm thay đổi diễn tiến động học và nồng độ thuốc trong huyết tương.
Suy giảm chức năng thận dẫn đến làm giảm tốc độ thanh thải của kháng sinh, kéo dài thời gian bán thải (t1/2), gây tích lũy thuốc ở các mô, dẫn tới làm tăng tác dụng và độc tính của thuốc. Ngược lại tăng thanh thải thận (augmented renal clearance, ARC) có thể khiến thuốc thải trừ nhanh hơn, không đảm bảo được nồng độ có hiệu quả diệt khuẩn của kháng sinh trong cơ thể.
Hình 1. Ảnh hưởng của chức năng thận lên các chỉ số PK/PD của kháng sinh
Điều này việc lựa chọn thuốc và hiệu chỉnh chế độ liều một cách cẩn trọng là rất cần thiết trên những người bệnh cao tuổi, chức năng thận suy giảm hoặc tăng cường bất thường.
Các kháng sinh thải trừ qua thận thường là những kháng sinh thân nước, chẳng hạn như nhóm β-lactam, nhóm aminoglycosid và glycopeptid… Đa số kháng sinh thải trừ qua nước tiểu chủ yếu ở dạng nguyên vẹn, trừ một số ít hoạt chất có sự chuyển hóa do dùng ở dạng tiền dược (như colistin…). Trong số đó, có những kháng sinh khi có độc tính trực tiếp trên thận do tích lũy (như aminoglycosid, vancomycin, cephalosporin) có thể dẫn đến hoại tử ống thận, tắc nghẽn ống thận với cơ chế tăng các stress oxy hóa do gốc tự do, từ đó đưa đến tổn thương thận cấp. Một số kháng sinh khác (như các sulfamid) cũng có thể gây tổn thương thận cấp do hình thành các tinh thể lắng đọng tại các vị trí trong thận. Khi sử dụng kháng sinh này cho người suy thận, nhiều chiến lược hiệu chỉnh chế độ liều (dựa trên y văn hoặc thông qua giám sát nồng độ thuốc trong máu) được áp dụng trong trường hợp không có kháng sinh ít độc tính hơn có thể thay thế.
2. Đánh giá chức năng thận để hiệu chỉnh liều kháng sinh
2.1. Độ lọc cầu thận
Màng lọc cầu thận là màng bán thấm. Mức lọc cầu thận (glomerular filtration rate, GFR) được định nghĩa là lượng dịch được lọc qua tiều cầu trong 1 phút của cả 2 thận. Bình thường GFR khoảng 125ml/ph hay 180L/24 giờ, nhưng 99% dịch lọc được tái hấp thu tại ống thận.
Có nhiều yếu tố khác nhau ảnh hưởng đến mức lọc cầu thận: các áp suất ở tiểu cầu thận, sự co giãn tiểu động mạch đến và tiểu động mạch ra. Ngoài ra, GFR cũng gia tăng cùng với kích thước cơ thể, hay tăng theo diện tích da (BSA). Với BSA trung bình là 1,73m2, các kết quả GFR có thể biểu diễn bằng ml/phút/1,73m2. Việc xác định GFR hầu như không thể thực hiện trực tiếp trong thực hành lâm sàng mà được xác định gián tiếp thông qua các thông số đại diện bằng cách công thức ước tính (gọi là độ lọc cầu thận ước tính (estimated GFR hay eGFR)
2.2. Động học sinh lý của creatinin và vai trò đánh giá chức năng thận
Creatinin là sản phẩm chuyển hóa protein tại cơ và được thải trừ chủ yếu bằng cách lọc qua màng lọc cầu thận. Chất này không bị tái hấp thu hay chuyển hóa bởi ống thận. Nồng độ creatinin huyết tương sinh lý ở nam cao hơn nữ và giảm dần theo tuổi. Giá trị bình thường creatinin trong máu ở nam từ 0,8-1,2 mg/dL (70-106 mmol/L) và ở nữ từ 0,6-1,1 mg/dL (54-97 mmol/L). Do không bị chuyển hóa, không ảnh hưởng đến các chức năng khác của thận và dễ dàng đo được trong máu và trong nước tiểu nên creatinin thường được dùng làm chất chỉ dấu sinh học trong đánh giá chức năng thận.
Hình 2. Sự tổng hợp tại gan, cơ và bài tiết creatinin qua thận
(Nguồn: Ostermann M et al. Crit Care. 2016 Sep 27;20(1):299)
Độ thanh thải creatinin được sử dụng như biến số trung gian phản ánh eGFR được sử dụng nhiều nhất trong thực hành lâm sàng hiện nay.
2.3. Hệ số thanh thải creatinin
Hệ số thanh thải creatinin (Clcr) là thông số chính phản ánh độ lọc cầu thận và chức năng thận. Tuy nhiên, bởi vì creatinin cũng còn được thải trừ qua các con đường khác và khoảng 15% creatinin bài xuất trong nước tiểu là từ quá trình bài tiết ở ống lượn gần, nên CrCl thường cao hơn giá trị GFR thực từ 10-15%. Thực tế, có nhiều phương pháp (hay công thức) để xác định CrCl khác nhau tùy thuộc vào các quần thể bệnh nhân đích (cân nặng, chức năng thận, lứa tuổi, …) (bảng 1).
Bảng 1. Các công thức để ước lượng những thông số đánh giá chức năng thận
Theo hướng dẫn của Cơ quan Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ (FDA) và các đồng thuận hiện nay, mức lọc cầu thận ước tính estimated Glomerular Filtration Rate(eGFR) thường được sử dụng để đánh giá mức độ suy thận nhằm xem xét lựa chọn thuốc và/hoặc các chống chỉ định, trong khi độ thanh thải Creatinin Creatinine Clearance (CrCl) dùng để chỉnh liều thuốc.
2.4. Các yếu tố có thể ảnh hưởng độ thanh thải creatinin
Một số yếu tố ảnh hưởng đến khối cơ có thể gây giảm sản xuất creatinin như bệnh nhân teo cơ, bệnh nhân chấn thương tủy sống, bệnh nhân suy dinh dưỡng, cắt cụt chi hay bệnh nhân suy giảm miễn dịch… từ đó làm tăng giá trị độ thanh thải creatinin không liên quan hiện tượng tăng thanh thải thận.
Trái lại, một số thuốc khi sử dụng có thể làm tăng creatinin máu do ức chế bài tiết creatinine qua ống thận: trimethoprim, cimetidine, tazobactam, acid ascorbic, các cephalosporin, levodopa, methyldopa… nhưng không liên quan đến sự suy giảm chức năng thận. Do đó việc đánh giá chức năng thận để hiệu chỉnh liều, trong một số trường hợp (như bệnh nhân còn trẻ tuổi…) ngoài giá trị ClCr còn cần cân nhắc đến đáp ứng và biểu hiện độc tính trên lâm sàng để làm cân nhắc hiệu chỉnh liều. Một số chỉ dấu sinh học khác phản ánh chức năng thận là Cystatin C cũng là một lựa chọnm nhưng hiện chưa phổ dụng do giá thành cao. Ngoài ra, việc giám sát nồng độ với các kháng sinh có khoảng trị liệu hẹp (như aminoglycosid, vancomycin…) để hiệu chỉnh liều thuốc cũng rất nên được triển khai để tối ưu hóa việc chỉnh liều kháng sinh trong điều kiện có thể.
ĐƠN VỊ DƯỢC LÂM SÀNG
KHOA DƯỢC
Tài liệu tham khảo
1. Bộ Y tế (2022), Dược thư Quốc gia Việt Nam III
2. Bộ Y tế (2015), Hướng dẫn sử dụng kháng sinh
3. Lê Minh Hùng. Nguyễn Tuấn Dũng (2018). Dược động học Vancomycin và aminoglycosid trong thực hành lâm sàng, Nhà xuất bản Y học, 2018
4. The Sanford Guide of antimicrobial therapy (2022)
5. Pai MP. Antimicrobial Dosing in Specific Populations and Novel Clinical Methodologies: Kidney Function. Clin Pharmacol Ther. 2021;109(4):952-957
6. Ostermann M, Joannidis M. Acute kidney injury 2016: diagnosis and diagnostic workup. Crit Care. 2016 Sep 27;20(1):299.
7. Baxmann AC, Ahmed MS, Marques NC, et al. Influence of muscle mass and physical activity on serum and urinary creatinine and serum cystatin C. Clin J Am Soc Nephrol. 2008;3(2):348-354.
8. Michels WM, Grootendorst DC, Verduijn M, Elliott EG, Dekker FW, Krediet RT. Performance of the Cockcroft-Gault, MDRD, and new CKD-EPI formulas in relation to GFR, age, and body size. Clin J Am Soc Nephrol. 2010;5(6):1003-1009.
9. Inal BB, Oguz O, Emre T, Usta M, Inal H, Altunoglu E, Topkaya C. Evaluation of MDRD, Cockcroft-Gault, and CKD-EPI formulas in the estimated glomerular filtration rate. Clin Lab. 2014;60(10):1685-94.