1. Lợi ích của cá thể hóa liều và tầm quan trọng của TDM trong sử dụng vancomycin
Giám sát nồng độ thuốc trong trị liệu (therapeutic drug monitoring, TDM) là cách tiếp cận điển hình trong tối ưu hóa liều trên cá thể. TDM được định nghĩa là hoạt động thực hành định lượng nồng độ thuốc trong máu theo khoảng thời gian xác định để duy trì nồng độ thuốc trong máu trong ngưỡng nhất định, nhằm tối ưu hóa chế độ liều cho từng cá thể.
Hình 1. Các mức độ tiếp cận chế độ liều của thuốc
Theo nghị định 131/NĐ-CP, bộ phận Dược lâm sàng có trách nhiệm tham gia “… xây dựng quy trình giám sát sử dụng thuốc có khoảng trị liệu hẹp, nhiều tác dụng phụ nghiêm trọng … sử dụng cho các đối tượng bệnh nhân cần theo dõi…”. Lợi ích của việc định lượng nồng độ thuốc để chỉnh liều chỉ thể hiện rõ nét đối với một số thuốc, trong đó có vancomycin.
Cá thể hóa chế độ liều dựa vào TDM là một lĩnh vực rất được quan tâm trong những thập kỉ qua đối với vancomycin. Vancomycin là một kháng sinh có khoảng trị liệu hẹp, được dùng trong các trường hợp nhiễm khuẩn nặng do vi khuẩn gram dương kháng thuốc, đặc biệt là MRSA. Các bằng chứng trong nhiều năm qua đã cho thấy việc áp dụng TDM là cần thiết và mang lại nhiều lợi ích cho thực hành lâm sàng khi sử dụng vancomycin. Một tổng quan hệ thống cho thấy thực hiện TDM với vancomycin giúp cải thiện hiệu quả lâm sàng 2,62 lần và giảm tỷ lệ độc thận 75% so với không thực hiện TDM. Tính hiệu quả và kinh tế trong triển khai TDM cũng đã được chứng minh qua nhiều nghiên cứu khác nhau.
Hình 1. Sự cần thiết của TDM đối với vancomycin
2. Thông số dược động học – dược lực học dự báo hiệu lực vancomycin
AUC/MIC là thông số tốt nhất dự báo hiệu quả và tính an toán của vancomycin Phần lớn các nghiên cứu chỉ ra AUC/MIC > 400 có tương quan với đáp ứng lâm sàng và AUC/MIC > 850 có tương quan với đáp ứng về vi sinh khi dùng vancomycin để điều trị nhiễm khuẩn do tụ cầu kháng methicillin (MRSA). Trong khi đó, AUC/MIC < 400 có nguy cơ thúc đẩy gia tăng các chủng đề kháng. Đồng thuận thế giới 2020 nhận định AUC/MIC là thông số PK dự báo hiệu quả tốt nhất và chọn giá trị ngưỡng AUC/MIC ≥ 400 làm mục tiêu PK/PD để tối ưu hóa hiệu quả điều trị của vancomycin trên lâm sàng
3. Các phương pháp TDM đối với vancomycin
Ở giai đoạn đầu, TDM trên AUC/MIC gặp nhiều rào cản, bao gồm việc cần đo ít nhất 2 nồng độ và sự chưa sẵn có các công cụ hổ trợ tính toán. Nồng độ đáy mục tiêu theo khuyến cáo ở những bệnh nhân nặng là 15-20mg/L và ở những bệnh nhân có tình trạng ít nghiêm trọng hơn là 10-15mg/L.
Tuy nhiên, trong những năm gần đây, các nghiên cứu về TDM dựa trên Ctrough cho thấy nồng độ đáy có một số nhược điểm nhất định. Một nồng độ chỉ phản ánh khả năng đạt đích PK/PD trong một thời điểm nhất định, trong khi TDM dựa trên AUC(24h) cho phép đánh giá khả năng đạt đích PK/PD trong 24 giờ. Điều này không chỉ quan trọng trong dự báo hiệu quả lâm sàng mà còn giúp đánh giá độc tính tích lũy của thuốc. Thực tế, khi TDM dựa trên đích AUC/MIC thực chất là dựa vào AUC24, giá trị MIC thường có vai trò ít quan trọng hơn và thường giả định bằng 1mg/L vì các lí do sau đây: Thứ nhất, MIC của MRSA đo bằng phương pháp vi pha loãng (BMD) thường dao động rất nhỏ và có giá trị ≤ 1 mg/L; Thứ hai, phương pháp đo MIC thường thiếu chính xác, có sai số và giá trị đo có sự dao động lớn khi đó bằng các phương pháp khác nhau; Thứ ba, thời gian để có kết quả MIC thường cần tối thiếu 72 giờ, trong khi việc hiệu chỉnh liều theo AUC/MIC cần thực hiện sớm hơn trong quá trình điều trị.
Hiện nay, có 3 phương pháp TDM dựa trên AUC được ứng dụng bao gồm: (1) xác định dựa vào nồng độ bất kì khi truyền liên tục; (2) xác định dựa vào 2 nồng độ khi truyền ngắt quãng và (3) ước đoán dựa vào một hoặc hai nồng độ theo phương pháp Bayes với mô hình dược động học quần thể.
Xác định AUC ước đoán theo Bayes là phương pháp được khuyến cáo hiện nay theo đồng thuận thế giới 2020. Phương pháp Bayes thực hiện trên nguyên tắc sử dụng dữ liệu PK quần thể (mô hình Bayes ban đầu) cùng với dữ liệu dùng thuốc trên bệnh nhân (liều dùng và nồng độ thuốc đo được) để ước đoán thông số PK bằng phần mềm toán học, từ đó đề xuất chế độ liều tối ưu cho bệnh nhân. So với phương pháp dựa vào nồng độ đáy, phương pháp TDM dựa vào AUC ước đoán bằng phần mềm theo Bayes cho kết quả chính xác hơn nếu mô hình PK quần thể được lựa chọn là thích hợp; từ đó giảm được độc tính trên bệnh nhân. Kết quả ước đoán AUC có thể tương đương giữa phương pháp PK bậc 1 với phương pháp dựa vào Bayes, tuy nhiên phương pháp Bayes cho phép chỉ định lượng 1 nồng độ thuốc (giúp hạn chế việc lấy mẫu). Bên cạnh đó, phương pháp này cho phép lấy mẫu máu đo nồng độ thuốc tại thời điểm bất kì và không cần đo tại thời điểm nồng độ đỉnh, nồng độ đáy và không cần nồng độ thuốc đạt Css. Điều này có ý nghĩa quan trọng, cho phép hiệu chỉnh liều sớm trên những bệnh nhân nặng.
Hơn nữa, một số phần mềm ước đoán có khả năng “học tập” liên tục thông qua việc đưa vào các dữ liệu bệnh nhân tại chỗ, giúp cho việc ước đoán thông số PK (như AUC) ngày càng chính xác hơn so với dựa trên mô hình PK quần thể gốc được đưa vào ban đầu.
Hình 2. Nguyên tắc chung trong TDM với vancomycin theo AUC
Hình 3. Nguyên tắc TDM vancomycin theo Bayesian bằng phần mềm
Từ tháng 8 năm 2023, Bệnh viện Trường Đại học Y Dược Cần Thơ đã triển khai quy trình hiệu chỉnh liều vancomycin theo nồng độ thuốc dựa trên AUC (phương pháp Bayesian, theo hướng dẫn Đồng thuận thế giới 2020) nhằm hướng đến mục tiêu tối ưu hóa hiệu quả và giảm thiểu tác dụng không mong muốn trên thận khi sử dụng vancomycin cho bệnh nhân nhiễm trùng nặng.
ĐƠN VỊ DƯỢC LÂM SÀNG
KHOA DƯỢC
Tài liệu tham khảo
1. Bộ Y tế (2022), Dược thư Quốc gia Việt Nam III
2. Tờ Hướng dẫn sử dụng thuốc của Vancomycin 1g (CTCP.Vinphaco)
3. Bộ Y tế (2020), Quyết định về việc ban hành Hướng dẫn Quản lý sử dụng kháng sinh, số 5631/QĐ-BYT.
4. Nguyễn Thị Cúc (2022), Hiệu chỉnh liều vancomycin thông qua giám sát nồng độ thuốc trong máu với tiếp cận Bayesian trên bệnh nhân người lớn tại Bệnh viện Bạch Mai, Khóa luận tốt nghiệp Dược sĩ, Trường Đại học Dược Hà Nội, Hà Nội.
5. Nguyễn Trần Nam Tiến và cộng sự (2022). “Thẩm định phương pháp ước đoán Bayesian ứng dung trong chỉnh liều chính xác theo mô hình (MIPD) của vancomycin trên bệnh nhân người lớn tại Bệnh viện Bạch Mai”, Tạp chí Nghiên cứu Dược & Thông tin thuốc, 2022, Tập 13, số 4, trang 1-7.
6. Trịnh Thị Vân Anh (2022), Triển khai hiệu chỉnh liều vancomycin thông qua giám sát nồng độ thuốc trong máu theo ước đoán Bayesian tại Khoa Nhi Bệnh viện Bạch Mai, Luận văn Thạc sĩ Dược học, Trường Đại học Dược Hà Nội, Hà Nội.
7. Rybak, M. J., Le et al (2020). “Therapeutic monitoring of vancomycin for serious methicillin-resistant Staphylococcus aureus infections: A revised consensus guideline and review by the American Society of Health-System Pharmacists, the Infectious Diseases Society of America, the Pediatric Infectious Diseases Society, and the Society of Infectious Diseases Pharmacists”. American journal of health-system pharmacy : AJHP : official journal of the American Society of Health-System Pharmacists, 77(11), 835–864.