1. Nhiễm khuẩn do tụ cầu kháng methicillin (MRSA)
- Staphylococcus areus là nhóm cầu khuẩn Gram dương, không di động, không sinh nha bào, đứng riêng lẻ hoặc thành từng đôi. Các chủng S.aureus gây nhiễm trùng bệnh viện có tỷ lệ cao đề kháng với methicillin (Methicilline resistance Staphylococcus aureus, MRSA). Các đối tượng nguy cơ nhiễm S.aureus thường là trẻ em, người già, người suy dinh dưỡng, suy giảm miễn dịch. Nhiễm trùng huyết do MRSA thường có nguồn gốc từ nhiễm trùng da, mô mềm hay viêm phổi. MRSA kháng phần lớn các betalactam nhờ các đột biến gen mec A trên nhiễm sắc thể (SCCmec) dẫn đến sự thay đổi cấu trúc PBP từ đó giảm ái lực gắn kết với kháng sinh beta-lactam. Các chủng này được phát hiện lần đầu tại châu Âu vào những năm 1960 và hiện có xu hướng gia tăng mức độ đề kháng trên toàn cầu do áp lực sử dụng kháng sinh tại các quốc gia.
Hình 1. Sự phát triển các dòng tụ cầu kháng thuốc
- Trên lâm sàng, vancomycin là thuốc đầu tay trong điều trị nhiễm khuẩn do MRSA. Vancomycin có thể sử dụng đơn trị hoặc phối hợp với gentamycin, fosfomycin hoặc rifampin để tăng hiệu lực diệt khuẩn. Một số kháng sinh khác cũng có thể là lựa chọn thay thế trong trường hợp kém dung nạp hoặc dị ứng với vancomycin: linezolid, telavancin, daptomycin, co-trimoxazol, quinupristin/dalfopristin. Linezolid là một lựa chọn thay thế cho vancomycin khi chuyển đổi từ đường tiêm sang đường uống, thuốc có sinh khả dụng xấp xỉ 100% và hầu như không cần hiệu chỉnh liều cho các bệnh nhân khác nhau. Tuy nhiên, đây là một kháng sinh kiềm khuẩn do đó trong các trường hợp nhiễm trùng nặng, vancomycin vẫn là lựa chọn ưu thế hơn trong bối cảnh điều trị hiện tại.
- Bên cạnh đó, các chủng S. aureus có xu hướng gia tăng đề kháng với vancomycin. Các chủng đề kháng trung gian vancomycin (VISA) với MIC = 4-8 µg/mL được phát hiện vào những năm 1990. Sử đề kháng của VISA phát triển nhờ cơ chế đa gen và liên quan đến các đột biến trong các gen mã hóa các phân tử chủ yếu tham gia vào quá trình tổng hợp vách tế bào. Các chủng S. aureus có MIC ≥ 16 µg / mL được gọi là S. aureus kháng vancomycin (VRSA) - chúng được báo cáo lần đầu tiên tại Hoa Kỳ vào năm 2002. Do đó, việc giám sát tình hình đề kháng hằng năm của MRSA là cần thiết để có các tiếp cận phù hợp trong quản lý kháng sinh tại bệnh viện.
2. Phổ tác dụng của vancomycin
- Vancomycin cùng với teicoplanin là các glycopeptid thế hệ 1. Đây là các kháng sinh bán tổng hợp, có phổ tác dụng trên Gram dương, bao gồm các chủng Gram dương như S.aureus, S.epidermidis, Bacillus spp,…, kể cả các chủng kháng methicillin. Phần lớn các chủng Actinomyces và Clostridium nhạy cảm với thuốc.
- Thuốc không có tác dụng trên trực khuẩn Gram âm và Mycobacteria.
- Trên lâm sàng, hai thuốc này chủ yếu được sử dụng điều trị MRSA. Các glycopeptid thế hệ mới như telavancin, dalbavancin, oritavancin có sự thay đổi về mặt cấu trúc khiến thời gian tác dụng kéo dài hơn rất nhiều so với các thuốc cổ điển nhưng hiện tại chưa sẵn có tại Việt Nam.
3. Dược động học-dược lực học vancomycin và ứng dụng trong thực hành
3.1. Đặc tính dược động lực học của vancomycin
- Tác dụng diệt khuẩn của vancomycin là nhờ vào ức chế thành lập vách tế bào và có hiệu lực phụ thuộc vào tổng lượng thuốc đưa vào và chịu ảnh hưởng bởi quá trình phân bố chậm của thuốc vào mô theo mô hình dược động học 2 ngăn.
- Các thông số dược động học/dược lực học (pK/pD) gồm AUC0-24/MIC và nồng độ đáy (Ctrough) giúp dự báo hiệu quả điều trị cũng như độc tính của thuốc. AUC0-24/MIC của vancomycin đối với MRSA cần đạt trong khoảng 400-600 để đảm bảo hiệu quả diệt khuẩn, tránh chọn lọc các chủng mang gen đề kháng và an toàn trên thận. Các chứng cứ hiện tại cho thấy AUC0-24 tốt hơn Ctrough trong phản ánh hiệu lực – độc tính.
Hình 2. Tương quan giữa AUC0-24 và Ctrough của vancomycin
- Các thông số dược động học, đặc biệt là thể tích phân bố (Vd) và độ thanh thải thận (ClCr) biến thiên lớn giữa các cá thể, đặc biệt trên những bệnh nhân béo phì, báng bụng, suy thận, bệnh nhân nhiễm trùng nặng…, do đó cần thận trọng trong các tiếp cận về chế độ liều. Thêm vào đó, vancomycin là thuốc có khoảng trị liệu hẹp nên giám sát nồng độ vancomycin (TDM) để duy trì AUC0-24/MIC trong khoảng giới hạn là cần thiết để đảm bảo hiệu quả và tối thiểu hóa độc tính trên tai và thận.
- Trong hầu hết các trường hợp, MIC90 của S.aureus với vancomycin giả định chỉ từ 1mg/L trở xuống. Khi MIC > 1,5mg/L, cần có hội chẩn để cân nhắc việc sử dụng và hiệu chỉnh liều vancomycin. Nếu MIC ≥ 2, nên cân nhắc sử dụng kháng sinh khác thay thế do khả năng AUC¬0-24/MIC không thể đạt được ở mức liều có thể dung nạp.
3.2. Vai trò của liều nạp vancomycin
- Liều tải 25-30mg/kg (nối tiếp bởi chế độ truyền ngắt quãng hoặc liên tục) có thể cần thiết để đạt sớm nồng độ thuốc cân bằng (Css) trong huyết tương.
- Một tổng quan hệ thống 2RCT và 7non-RCT (2816 bệnh nhân nhiễm khuẩn được chỉ định vancomcyin) cho thấy liều nạp vancomycin tăng đáng kể khả năng đạt đích pK/pD
(OR = 3.06) và giảm độc tính trên thận 41% so với nhóm chứng.
Hình 3. So sánh dược động học của vancomycin với hai chế độ liều
3.3. Dược động học vancomycin ở bệnh nhân suy giảm chức năng thận
- Vancomycin thải trừ ở dạng không đổi khoảng 80 – 90% liều truyền tĩnh mạch ở người có chức năng thận bình thường. Độ thanh thải của vancomycin tăng tỉ lệ thuận với độ thanh thải creatinin. Thời gian bán thải của vancomycin dao động từ 3 đến 9 giờ ở người bình thường (có ClCr > 80ml/phút). Tuy nhiên, trên bệnh nhân suy thận mạn (ClCr < 30 ml/phút) hoặc suy thận cấp, vancomycin chậm thải trừ dẫn đến tích lũy gây độc tính trên thận. Nghiên cứu hồi cứu trên 247 bệnh nhân nhiễm MRSA tại một bệnh viện tại Nhật Bản 2014-2015, vancomycin có liên quan đến tỷ lệ mắc bệnh thận cao hơn rối loạn chức năng và thời gian sống thêm 30 ngày thấp hơn ở những bệnh nhân có biểu hiện viêm phổi. Thêm vào đó, nguy cơ độc tính vancomycin tăng lên ở những bệnh nhân có phối hợp piperacillin/tazobactam hoặc aminoglycosid.
- Đối với bệnh nhân không béo phì, độ thanh thải creatinin thường được xác định theo công thức Cockcroft-Gault ở những bệnh nhân có chức năng thận bình thường và theo công thức Salazar-Corcoran ở những bệnh nhân béo phì.
- Ở những bệnh nhân suy thận, một liều nạp tính theo cân nặng được chỉ định nên kèm với kế hoạch giám sát nồng độ thuốc trong máu trong 3-5 ngày để hiệu chỉnh liều đến khi AUC0-24/MIC đạt vào khoảng 400-600 ngay từ 24-48 giờ đầu. Ở những bệnh nhân bình thường, liều nạp thường 25-30mg/kg, tuy nhiên ở bệnh nhân suy thận độ 4-5 là 20mg/kg.
- Liều duy trì phù thuộc rất lớn vào độ lọc cầu thận và được xác định dựa trên độ thanh thải creatinin ước tính. Có thể xác định liều vancomycin dựa vào đề nghị của tờ hướng dẫn sử dụng, các sách chuyên khảo, các toán đồ hoặc giám sát nồng độ vancomycin trong máu…
Bảng 1. Liều duy trì vancomycin theo chức năng thận (Sanford Guide)
Mức lọc cầu thận (ml/phút) | Chế độ liều |
>100 | 15-20 mg/kg q8h |
50-100 | 15-25 mg/kg q12h |
20-49 | 15-20 mg/kg q24h |
<20 | 15-20 mg/kg q48 |
- Việc ước tính AUC0-24 để hiệu chỉnh liều có thể dựa trên các phương trình dược động học bậc 1 hoặc theo phương pháp Bayesian (theo hướng dẫn ASHP 2020) với sự hỗ trợ của các nền tảng ứng dụng trực tuyến như clincalc.com, globalrph.com.
Hình 4. Giao diện clincalc.com tính toán chế độ liều vancomycin
3.4. Dược động học vancomycin ở bệnh nhân tăng thanh thải thận
- Tăng thanh thải thận (augmented renal clearance, ARC) là hiện tượng tăng cường chức năng thận với ngưỡng được đồng thuận nhiều nhất là CrCl >130mL/phút/1,73m2. Tỉ lệ ARC được báo cáo khoảng 30-65% ở bệnh nhân nặng điều trị tại các khoa hồi sức (ICU) mặc dù nồng độ creatinin ở mức bình thường. Trẻ tuổi, nam giới, chấn thương và điểm qSOFA thấp là yếu tố nguy cơ của ARC.
- Các nghiên cứu cho thấy trên nhóm bệnh nhân ghi nhận ARC, sự thải trừ nhanh có thể làm giảm nồng độ vancomycin trong máu. Ở bệnh nhân nặng có ARC, nguy cơ điều trị dưới mức đã được ghi nhận với vancomycin. Theo Campassi và cộng sự (2014), 100% bệnh nhân có ARC không đạt được nồng độ đáy mục tiêu 15-25mg/L trong 3 ngày đầu nếu không có sự tăng liều so với mức khuyến cáo.
- Một mô hình dược động học quần thể cho thấy liều vancomcyin giúp đạt mục tiêu lần lượt là 33mg/kg/ngày và 42mg/kg/ngày ở nhóm bệnh nhân không ghi nhận và có ghi nhận ARC. Các tác giả khuyến cáo dùng một liều nạp 25mg/kg, sau đó nối tiếp bằng liều 15-20mg/kg mỗi 8-12h ở các bệnh nhân có mức CrCl > 130mL/phút. Truyền liên tục 24 giờ vancomycin có thể là giải pháp phù hợp trên những bệnh nhân có chức năng thận biến đổi không ổn định.
- Giám sát nồng độ vancomycin trong máu dưới điều kiện truyền liên tục 24h nên được áp dụng trong quá trình điều chỉnh liều trên những bệnh nhân này.
Đơn vị Dược lâm sàng – Thông tin thuốc – Khoa Dược
Tài liệu tham khảo:
1. Bộ Y tế (2018). Dược thư Quốc gia Việt Nam.
2. Bộ Y tế (2015). Hướng dẫn sử dụng kháng sinh.
3. Larsen J. Wildlife and Antibiotic Resistance. Nature. 2022 Feb;602(7895):135-141.
4. Vandecasteele SJ, De Vriese AS, Tacconelli E. The pharmacokinetics and pharmacodynamics of vancomycin in clinical practice: evidence and uncertainties. J Antimicrob Chemother. 2013 Apr;68(4):743-8.
5. Singh M, Chang J, Coffman L, Kim SJ. Hidden Mode of Action of Glycopeptide Antibiotics: Inhibition of Wall Teichoic Acid Biosynthesis. The Journal of Physical chemistry. B. 2017 Apr;121(16):3925-3932.
6. Aljutayli A, Marsot A, Nekka F. An Update on Population Pharmacokinetic Analyses of Vancomycin, Part I: In Adults. Clin Pharmacokinet. 2020 Jun;59(6):671-698.
7. Shime N et al (2018). Clinical outcomes after initial treatment of methicillin-resistant Staphylococcus aureus infections. Infection and Drug Resistance 2018:11 1073–1081
8. Mei H, Wang J, Che H, Wang R, Cai Y. The clinical efficacy and safety of vancomycin loading dose: A systematic review and meta-analysis. Medicine (Baltimore). 2019;98(43):e17639.
9. Luther MK, Timbrook TT, Caffrey AR, Dosa D, Lodise TP, LaPlante KL. Vancomycin Plus Piperacillin-Tazobactam and Acute Kidney Injury in Adults: A Systematic Review and Meta-Analysis. Crit Care Med. 2018 Jan;46(1):12-20.
10. Chu Y, Luo Y, Jiang M, Zhou B. Application of vancomycin in patients with augmented renal clearance. Eur J Hosp Pharm. 2020;27(5):276-279.
11. Rybak MJ, Le J, Lodise TP, Levine DP, Bradley JS, Liu C, Mueller BA, Pai MP, Wong-Beringer A, Rotschafer JC, Rodvold KA, Maples HD, Lomaestro BM. Therapeutic monitoring of vancomycin for serious methicillin-resistant Staphylococcus aureus infections: A revised consensus guideline and review by the American Society of Health-System Pharmacists, the Infectious Diseases Society of America, the Pediatric Infectious Diseases Society, and the Society of Infectious Diseases Pharmacists. Am J Health Syst Pharm. 2020 May 19;77(11):835-864.
12. Matsumoto K, Oda K, Shoji K, et al. Clinical Practice Guidelines for Therapeutic Drug Monitoring of Vancomycin in the Framework of Model-Informed Precision Dosing: A Consensus Review by the Japanese Society of Chemotherapy and the Japanese Society of Therapeutic Drug Monitoring. Pharmaceutics. 2022;14(3):489. Published 2022 Feb 23.