1. LỢI ÍCH VÀ NGUY CƠ CỦA GLUCORTICOID KHI DÙNG KÉO DÀI
1.1. Ứng dụng lâm sàng glucocorticoid (GC)
Glucocorticoid là một trong những nhóm thuốc được dùng trong điều trị phổ biến nhất trên nhiều bệnh cảnh lâm sàng khác nhau. Gần 1% dân số toàn cầu đang được điều trị với liệu pháp corticoid kéo dài trong các bệnh lý khác nhau [1]. Đây là nhóm thuốc có cấu trúc khung steroid, do ức chế phospholipase A2 nên giảm các tổng hợp các chất trung gian gây viêm như các eicosanoid từ đó ngăn chặn triệt để phản ứng viêm cũng như các phản ứng miễn dịch. Chính vì điều này, các GC có ứng dụng lâm sàng rất rộng, bao gồm điều trị thay thế hormon trong trường hợp thiếu (suy tuyến thượng thận) và các bệnh lý do viêm, do phản ứng tự miễn (tham khảo bảng 1).
Trên những bệnh nhân sử dụng glucocorticoid để điều trị bệnh lý mạn tính (hen phế quản, COPD, viêm khớp dạng thấp, thấp khớp, viêm ruột…) thời gian điều trị với GC thường rất dài, do đó bệnh nhân dễ gặp các tác dụng không mong muốn toàn thân của GC nhất là khi phải dùng liều cao, do đó cần theo dõi và tuân thủ các nguyên tắc trong sử dụng GC là rất quan trọng.
1.2. Tác dụng không mong muốn thường gặp khi điều trị GC kéo dài
Bên cạnh là một loại thuốc có lợi ích rất lớn trong nhiều bệnh cảnh lâm sàng như đã đề cập phần trên, nhóm thuốc này tiềm ẩn rất nhiều những tác dụng phụ tác động trên hầu hết các hệ cơ quan. Các nghiên cứu cho thấy 90% bệnh nhân dùng GC kéo dài từ 60 ngày trở lên gặp tác dụng phụ do GC. Nguy cơ gặp tác dụng phụ phụ thuộc vào nhiều yếu tố, bao gồm liều dùng và đường dùng. [3]
Khi sử dụng GC đường toàn thân (uống hoặc tiêm tĩnh mạch) kéo dài, bệnh nhân có nguy cơ gặp một số tác dụng không mong muốn như sau:
Khi sử dụng GC đường tại chỗ, chẳng hạn như đường bôi ngoài da, hay đường hít trong điều trị hen phế quản, sinh khả dụng của thuốc rất thấp do đó nguy cơ xảy ra các tác dụng phụ toàn thân thấp hơn. Khi sử dụng glucocorticoid dạng hít (ICS) bao gồm chứng khó nuốt, nấm miệng, ho phản xạ và co thắt phế quản, thường gặp khi dùng ICS liều cao, kéo dài. 60% bệnh nhân báo cáo cảm thấy khó nuốt khi sử dụng ICS[6]. Ngoài ra các tác dụng phụ toàn thân vẫn có nguy cơ xảy ra nếu sinh khả dụng của ICS tăng lên, đặc biệt là ở bệnh nhân dùng liều cao hằng ngày, hoặc khi có tương tác thuốc do ức chế qua gan hoặc thải trừ.
2. LIỆU PHÁP XUỐNG THANG GLUCORTICOID
Do nguy cơ gặp nhiều tác dụng không mong muốn, việc sử dụng glucocorticoid cần thực hiện rất thận trọng, đặc biệt là khi phải dùng kéo dài để điều trị bệnh mạn tính. Một trong những tác dụng phụ không mong muốn đáng lo ngại nhất là hiện tượng ức chế trục vùng hạ đồi – tuyến yên – tuyến thượng thận (HPA), đặc biệt là khi bệnh nhân ngừng thuốc quá nhanh hoặc đột ngột khi đang dùng liều cao trong thời gian dài. Để hạn chế hậu quả của việc ức chế HPA do glucocorticoid, một số khuyến cáo được đưa ra [3] bao gồm
[1]. Điều trị bệnh lý mắc kèm để tránh nguy cơ tăng tác dụng phụ liên quan GC;
[2]. Dùng liều GC thấp nhất có hiệu quả trong thời gian ngắn nhất để đạt mục tiêu điều trị;
[3]. Dùng liều 1 lần trong ngày vào buổi sáng, nếu có thể;
[4]. Giảm liều và cân nhắc dùng liều cách quãng.
Trên những bệnh nhân dùng GC kéo dài như điều trị thay thế hoặc các bệnh lý mạn tính, khi đã đạt được mục tiêu điều trị, giảm liều từ từ hay xuống thang (tapering regimen) được khuyến cáo. Việc giảm liều glucocorticoid cần phải thực hiện đúng nguyên tắc và theo dõi chặt chẽ để đảm bảo đồng thời 2 mục đích [17]:
[1]. kiểm soát, đáp ứng được bệnh lý nền của bệnh nhân (kháng viêm, ức chế phản ứng miễn dịch)
[2]. tránh nguy cơ gây suy tuyến thượng thận cấp do trục HPA bị ức chế.
Đặc biệt là khi sử dụng thuốc theo đường toàn thân, liều cao, thời gian dài và dùng loại có tác dụng dài (dexamethason, betamethason).
2.1. Các trường hợp áp dụng liệu pháp xuống thang Glucocorticoid [17]
Trên thực tế, những bệnh nhân sử dụng GC ở bất kì liều nào dưới 3 tuần, hoặc sử dụng liều cách quãng 10mg/ngày prednison (hoặc tương đương) ít có nguy cơ ức chế trục HPA vì vậy không cần thực hiện chế độ giảm liều từ từ, có thể được ngừng thuốc ngay. Liệu pháp xuống thang nên được áp dụng trên những bệnh nhân sử dụng GC có nguy cơ ức chế trục HPA rõ ràng, cùng với kiểm tra chức năng HPA trong quá trình này, bao gồm các đối tượng:
[1]. Sử dụng liều GC nhiều hơn 20mg/ngày prednison trong hơn 3 tuần;
[2]. Sử dụng liều GC vào buổi tối từ 5mg prednison trong hơn vài tuần;
[3]. Bất kì bệnh nhân nào có biểu hiện hội chứng Cushing.
Bên cạnh đó, xuống thang GC cũng cần áp dụng trên những bệnh nhân có nguy cơ ức chế trục HPA trung bình hoặc không rõ ràng:
[1]. Sử dụng liều GC 10-20mg/ngày prednison trong hơn 3 tuần;
[2]. Sử dụng bất cứ liều nào dưới 10mg/ngày prednison trong hơn vài tuần.
Trong những trường hợp này, bệnh nhân không cần được kiểm tra chức năng HPA trong quá trình xuống thang
Tuy nhiên, GC có thể bị buộc dừng ngay hoặc giảm nhanh hơn là xuống thang (giảm liều từ từ) trong các trường hợp:
[1]. Loạn thần cấp tính do steroid không đáp ứng với thuốc kháng loạn thần;
[2]. Loét giác mạc do Herpes tăng do steroid có thể dẫn đến mù.
Trong trường hợp này, nếu không thể dừng ngay GC, dùng liều thấp nhất cần thiết, sau đó dừng GC ngay khi có thể.
2.2. Nguyên tắc chung trong xuống thang Glucocorticoid
Khi sử dụng kéo dài glucocorticoid (như prednisolon) đạt mục tiêu, giảm liều thử cùng với liên tục theo dõi trong quá trình chỉnh liều là cần thiết trong việc hạn chế tác dụng phụ, nhất là các tác dụng phụ tăng theo liều (như phần trên).
Trong mục này, xuống thang glucocorticoid được đề cập dưới 3 góc độ chính bao gồm giảm liều, thay đổi đường dùng hay dạng bào chế và thay đổi hoạt chất. Mục tiêu của hiệu chỉnh, giảm liều là là đạt được mức liều tối thiểu có hiệu lực trong kiểm soát triệu chứng, dùng 1 lần/ngày vào buổi sáng. [3] Trong quá trình hiệu chỉnh, trường hợp bệnh nhân có stress phải tăng liều và theo dõi chặt chẽ, sau khi ổn định cân nhắc liệu trình xuống thang lại. [9] Cần nắm vững liều tối thiểu có hiệu lực điều trị của GC trong một số bệnh mạn tính như viêm khớp dạng thấp, lupus ban đỏ toàn thân, viêm ruột kết, hội chứng thận hư… kiểm soát được để đảm bảo liều liều hiệu chỉnh xuống thang có hiệu quả kiểm soát triệu chứng cho bệnh nhân.
Xuống thang glucocorticoid không đơn thuần nằm ở gốc độ giảm liều mà còn bao gồm thay đổi đường dùng và hoạt chất. Chẳng hạn, đường tiêm không được ưu tiên nếu bệnh nhân có thể uống được, hay đường dùng tại chỗ nên là lựa chọn thay thế cho đường toàn thân khi có thể. Chẳng hạn như điều trị hen, dùng cortcioid uống giúp tăng nhanh tốc độ hồi phục cơn hen cấp tính, sau khi ổn định, bệnh nhân nên được chuyển sang đường hít, ICS, để duy trì.
Mặc khác, để duy trì GC nên ưu tiên lựa chọn các thuốc tác dụng ngắn như hydrocortison, prednison, prednisolon hơn so với các thuốc tác dụng dài như dexamethason và betamethason vì giảm nguy cơ ức chế trục hạ đồi-tuyến yên-tuyến thượng thận [18]. Tuy nhiên, khi lựa chọn thay đổi, cần chú ý chức năng gan của bệnh nhân, một số hoạt chất như prednison là dạng tiền dược, khi vào cơ thể cần chuyển hóa qua gan tạo thành prednisolon là chất có hoạt tính. Do vậy khi bệnh nhân suy giảm chức năng gan, prednison không nên được lựa chọn vì sự giảm chuyển hóa thành prednisolon [17] có thể thúc đẩy suy thượng thận cấp do thiếu GC.
2.3. Xuống thang GC đường toàn thân
Có nhiều khuyến cáo khác nhau về phác đồ xuống thang đối với glucocorticoid về mức độ giảm liều và thời suất giảm liều. Cho đến nay không có bằng chứng đủ mạnh để hướng dẫn giảm dần cho đến khi ngừng sử dụng các chế độ điều trị GC liều trung bình đến cao kéo dài, vì các hướng dẫn hiện tại phụ thuộc nhiều vào ý kiến các chuyên gia và một số ca lâm sàng cụ thể[10]. Mỗi bệnh lý riêng biệt có cách xuống thang hay giảm liều khác nhau. Do vậy, trong thực hành điều quan trọng nhất và cũng là nguyên tắc chung nhất, đó là dựa vào khả năng đáp ứng của bệnh nhân về cả mặt hiệu quả lâm sàng và cả tránh suy thượng thận cấp trong quá trình hiệu chỉnh liều. Cần thực hiện hiện việc giảm liều theo từng chu kỳ để có đủ thời gian theo dõi đáp ứng lâm sàng của bệnh nhân, bao gồm cả khả năng kiểm soát triệu chứng, điều trị và các biểu hiện bất thường do tác dụng phụ của thuốc hoặc do kém đáp ứng. Theo các khuyến cáo, thông thường liều GC được giảm mỗi chu kì 10-20% liều đang dùng[17].
2.3.1. Giảm liều GC cần thực hiện theo chu kỳ, có theo dõi và tuân thủ nguyên tắc
Dưới đây là một số liệu trình giảm liều và xuống thang GC được khuyến cáo theo các hướng dẫn để các nhà lâm sàng có thể tham khảo lựa chọn. Khuyến cáo của hội khớp học Anh 2015 xuống thang GC sau 1 tháng sử dụng liều cao (40-60mg prednisolon) trong điều trị viêm động mạch tế bào khổng lồ [11]:
1. Giảm 10mg mỗi 2 tuần để đạt 20mg
2. Giảm 2,5mg mỗi 2-4 tuần để đạt liều 10mg
3. Giảm 1mg mỗi 1-2 tháng tiếp theo.
Khuyến cáo giảm liều GC đường toàn thân của trung tâm Ung thư Clatterbridge Cancer Centre NHS Foundation Trust bao gồm dạng uống và dạng tiêm IV [12]:
Đối với dạng uống:
1. Giảm liều prednisolon 10mg mỗi 3 ngày để theo dõi độc tính đến 10mg/ngày.
2. Sau đó, giảm 5mg mỗi 5 ngày tiếp theo cho tới khi dừng thuốc
3. Theo dõi tình trạng bệnh nhân qua điện thoại 2 lần/tuần khi giảm liều.
Đối với dạng tiêm tĩnh mạch:
1. Tiếp tục methylprednisolon (IV) 2mg/kg/ngày trong 5 ngày sau đó chuyển thành prednisolon đường uống 1mg/kg/ngày trong 3 ngày.
2. Sau đó giảm xuống liều 60mg/ngày prednisolon đường uống.
Sau khi bệnh nhân xuất viện :
3. Giảm 10mg mỗi 7 ngày để theo dõi độc tính cho đến liều 10mg/ngày
4. Sau đó giảm 5mg mỗi 7 ngày cho đến khi dừng thuốc.
Khuyến cáo của ECS sử dụng GC trong điều trị viêm màng ngoài cơ tim với liều cao (prednison 1,0-1,5mg/kg/ngày). Sau 7-14 ngày dùng liều này, bệnh nhân bắt đầu được xuống thang GC theo liệu trình [13]:
1. Khi liều prednison > 50mg: giảm 10mg mỗi 1-2 tuần
2. Khi liều prednison từ 25-50mg: giảm 5-10mg mỗi 1-2 tuần
3. Khi liều prednison từ 15-25mg: giảm 2,5mg mỗi 2-4 tuần
4. Khi liều prednison < 15mg: giảm 1,25-2,5mg mỗi 2-6 tuần
Một nghiên cứu ứng dụng điều trị của GC tại Lucknow, India đưa ra liệu trình giảm liều như sau:
1. Điều trị GC < 2 tuần: không cần thực hiện giảm liều;
2. Điều trị GC 2-4 tuần: giảm liều trong 1-2 tuần;
3. Điều trị GC > 4 tuần: giảm liều theo từng bậc trong thời gian 1-2 hoặc nhiều tháng cho đến khi đạt liều sinh lý
Dựa vào nồng độ cortisol lúc 8 giờ sáng:
a. Nếu nồng độ cortisol < 3µg/dL, tiếp tục điều trị thay thế
b. Nếu nồng độ cortisol > 20µg/dL, dừng GC
c. Nếu nồng độ cortisol 3-20 µg/dL, đo nồng độ ACTH
Nếu ACTH ở mức bình thường: dừng GC
Nếu ACTH thấp: tiếp tục điều trị thay thế
2.3.2. Chuyển sang chế độ liều cách ngày
Khi bệnh nhân đã ổn định kiểm soát được triệu chứng thì có thể chuyển sang chế độ liều cách ngày[15].
Hiện nay không đủ dữ liệu lâm sàng ủng hộ cho liệu pháp xuống thang GC bằng chế độ giảm liều cách ngày.
Trước đó, cần giảm dần liều đến khi đạt mức liều tương đương 20-30mg prednisone [17] mỗi ngày 1 lần. Mỗi lần giảm liều từ 10-20% tương đương 0-5mg cần duy trì liều đó trong 3 ngày để theo dõi đáp ứng của bệnh nhân (đáp ứng kiểm soát triệu chứng, tác dụng phụ như mệt mỏi, đau khớp, buồn nôn, hạ huyết áp…)[15].
Cách giảm liều cách ngày được thực hiện như sau: Giảm liều của ngày chẵn (hoặc ngày lẻ) 5mg mỗi 1-2 tuần cho đến khi liều những ngày này đạt mức 10mg/ngày. Sau đó tiếp tục giảm liều của những ngày trên 2,5mg mỗi 1-2 tuần cho đến khi không còn dùng GC ở những ngày này nữa. Nói cách khác, sau đó bệnh nhân chỉ có chế độ liều sinh lý GC 20-30mg cách ngày. Liệu pháp xuống thang này có hiệu quả trên hầu hết các bệnh viêm khớp, song một số bệnh nhân viêm khớp dạng thấp vẫn không kiểm soát được triệu chứng với liều cách ngày như vậy[17].
2.3.3. Giảm liều kết hợp với thay đổi hoạt chất glucocorticoid [3]
Bệnh nhân đang sử dụng prednison liều cao có thể giảm dần liều mỗi 2,5-5mg mỗi chu kỳ 3-7 ngày cho đến khi đạt liều sinh lý (5-7,5mg prednison mỗi ngày). Xuống thang được khuyến cáo cùng với sự theo dõi chặt chẽ về lâm sàng.
Khi đã đạt liều sinh lý, có thể cân nhắc thay thế bằng hydrocortison 20mg mỗi ngày dùng sau khi ăn buổi sáng (8 giờ).
Trên trẻ em, liều này tương ứng 30mg/m2/ngày, chu kỳ hiệu chỉnh liều vẫn là 10-20% trên chu kỳ 3-7 ngày để theo dõi đáp ứng.
2.3.4. Trường hợp bệnh nhân có stress hoặc có biểu hiện không đáp ứng trong quá trình xuống thang [17]
Trong quá trình xuống thang, khi cần thiết, có thể tăng liều GC lại từ 10-15% (tăng một bậc liều trong dạng bào chế có sẵn) và duy trì liều đó trong vòng 2-4 tuần. Nếu bệnh nhân đáp ứng được, quá trình xuống thang có thể thực hiện tiếp theo, giảm liều trong chu kỳ dài hơn (2-4 tuần, thay vì từ 1-2 tuần).
Trường hợp bệnh nhân có những triệu chứng nghiêm trọng hơn trong khi xuống thang, nâng liều gấp đôi có thể được lựa chọn. Khi bệnh đã ổn định, xuống thang có thể thực hiện sau đó với chu kỳ dài hơn (mỗi tháng, thay vì 1-2 tuần). Đặc biệt, nếu khi xuống thang, bệnh nhân có những triệu chứng nghiêm trọng đe dọa tính mạng (như cơn cấp trong viêm thận do lupus, tan máu nặng, viêm đa cơ cấp tính hoặc viêm mạch…) cần dùng lại liều cao nhất GC ban đầu. Trên những bệnh nhân này, khi đã ổn định, việc giảm liều cần kéo dài chu kỳ, theo dõi chặt chẽ, thận trọng hơn.
2.4. Xuống thang GC đường tại chỗ
Điển hình cho trường hợp này là xuống thang GC đường hít trong điều trị hen.
Theo khuyến cáo của GINA 2019, ICS liều thấp cung cấp hầu hết các lợi ích lâm sàng cho hầu hết bệnh nhân, ICS liều cao rất cần thiết cho rất ít bệnh nhân và việc sử dụng lâu dài có liên quan đến việc tăng nguy cơ tác dụng phụ tại chỗ và toàn thân.
Trong điều hen phế quản (hoặc bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính), xuống thang được ứng dụng trong hạ bậc điều trị khi bệnh nhân đã ổn định, kiểm soát triệu chứng [16].
Cụ thể, liều ICS có thể được điều chỉnh giảm từ 25-50% cách mỗi 2-3 tháng. Nếu bệnh hen được kiểm soát tốt khi sử dụng ICS hoặc LTRA (kháng leucotrien) liều thấp, ICS-formoterol liều thấp khi cần là một lựa chọn giảm bậc.
Trong trường hợp liều hiệu chỉnh đáp ứng tốt, lợi ích của ICS liều thấp, dùng 1 lần/ngày không chỉ giúp giảm tác dụng phụ mà còn hiệu quả trong việc tăng mức độ tuân thủ điều trị của bệnh nhân.
Tuy nhiên, không được ngưng hoàn toàn ICS ở người lớn hay thiếu niên đã được chuẩn đoán hen. Đảm bảo việc sắp xếp đợt tái khám tiếp theo. [16]
Kết luận:
Glucocorticoid là nhóm thuốc có chỉ định lâm sàng rất đa dạng, tuy nhiên vì tiềm ẩn nhiều tác dụng không mong muốn, đặc biệt là với những bệnh nhân dùng liều cao, kéo dài, nên cần thận trọng trong sử dụng và cần xuống thang sau khi đạt mục tiêu kiểm soát triệu chứng. Có nhiều cách khác nhau để thực hiện xuống thang glucocorticoid, bao gồm giảm liều theo từng chu kỳ có theo dõi chặt chẽ, thay thế dạng dùng toàn thân bằng dạng dùng tại chỗ hoặc thay những hoạt chất có tác dụng dài bằng những hoạt chất tác dụng ngắn. Xuống thang có ý nghĩa quan trọng trong việc tối ưu hóa điều trị và đảm bảo an toàn khi bệnh nhân dùng thuốc kéo dài.
Tài liệu tham khảo:
1. Nogué M,Rambaud J,Fabre S et all. Long-term corticosteroid use and dietary advice: a qualitative analysis of the difficulties encountered by patient. BMC Health Serv Res. 2019 Apr 26,19(1): 255.
2. Liu D,Ahmet A,Ward L et all. A practical guide to the monitoring and management of the complications of systemic corticosteroid therapy. Allergy Asthma Clin Immunol. 2013,9(1): 30
3. Oray M,Foster CS,Ebrahimiadib N. Long-term side effects of glucocorticoids. Expert Opinion on Drug Safety,January 2016,15(4): 457-65.
4. Suh S,Park MK. Glucocorticoid-Induced Diabetes Mellitus: An Important but Overlooked Problem. Endocrinol Metab 2017,32: 180-189
5. Krausz Y,Bar-On H,Shafrir E. Origin and pattern of glucocorticoid-induced hyperlipidemia in rats. Dose-dependent bimodal changes in serum lipids and lipoproteins in relation to hepatic lipogenesis and tissue lipoprotein lipase activity. Biochim Biophys Acta. 1981 Jan 26,663(1): 69-82.
6. Liang TZ,Chao JH. Inhaled Corticosteroids. StatPearls Publishing,2020-2019 Feb 20.
7. https: //adrenalfatiguesolution. com/hpa-axis/
8. Use of Corticosteroids in General Practice. MOH Clinical practice guiline 05/2006
9. Prednisolon,Dược thư Quốc Gia Việt Nam 2018,trang 1175.
10. Campbell AM,Martin JR,Erstad BL. Corticosteroid Tapering Regimens in Rheumatic Disease: A Systematic Review. J Clin Rheumatol. 2018 Oct 23.
11. Ponte C,Rodrigues AF,O’Neill L. Giant cell arteritis: Current treatment and management. World J Clin Cases. 2015 Jun 16,3(6): 484–494.
12. https: //www.
clatterbridgecc.
nhs.uk/application/files/1314/9086/9715/Steroid_Tapering_and_supportive_treatment_Guidance_V1.
0. Pdf
13. Imazio M,Brucato A,Chinchero T. Diagnosis and management of pericardial diseases. Nature Reviews Cardiology 6(12): 743-51
14. Gupta P,Bhatia V. Corticosteroid Physiology and Principles of Therapy. Indian J Pediatr 2008,75 (10): 1039-1044
15. PGS. TS. Hoàng Thị Kim Huyền. Dược lâm sàng. Nhà xuất bản Y học,2011.
16. GINA Pocket Guide 2019.
17. Furst DE, Saag KG. Glucocorticoid withdrawal. Updotate 12/7/2019
18. Nicolaides NC,Pavlaki AN,Alexandra MAM et al. Glucocorticoid Therapy and Adrenal Suppression.
19. PGS. TS. Hoàng Thị Kim Huyền. Dược lâm sàng. Nhà xuất bản Y học,2011.