1.  Cơ chế dẫn đến tăng nguy cơ xuất huyết liên quan đến vitamin K

Các tác dụng không mong muốn trên hệ thống đông máu, cụ thể là giảm thời gian prothrombin máu, giảm số lượng tiểu cầu và tăng nguy cơ chảy máu được báo cáo ngày càng nhiều trên những bệnh nhân sử dụng cephalosporin thế hệ mới phổ rộng [1].

Huyết tương của người trưởng thành có chứa các yếu tố đông máu hoạt động cân bằng với các yếu tố kháng đông giúp máu có thể lưu thông trong điều kiện bình thường và hình thành cục máu đông ngăn xuất huyết khi mạch máu tổn thương [3]. Trong các yếu tố đông máu, yếu tố II là protein được tổng hợp ở tại gan nhờ vào vitamin K [1, 3]. Vitamin K cần cho cơ thể được lấy chủ yếu từ các nguồn thực phẩm như dâu tây, cà chua, mỡ, gan… (vitamin K1) và do vi khuẩn ở đường ruột tổng hợp (vitamin K2). Sau khi được hấp thu, vitamin K trong cơ thể tồn tại ở 3 dạng: dạng có hoạt tính là dạng khử (quinol), dạng 2-3-epoxide và dạng quinon.

Hình 1. Quá trình chuyển hóa giữa các dạng của vitamin K [1]

Quá trình chuyển từ vitamin K epoxide thành vitamin K quinon và vitamin K quinol lần lượt diễn ra dưới xúc tác của enzym vitamin K 2,3-epoxide reductase (E2) và vitamin K-quinon reductase (E3) [1]. Như vậy bên cạnh sự thiếu hụt vitamin K do dinh dưỡng và vi khuẩn đường ruột, sự ức chế hoạt động các enzyme E2 và E3 có thể dẫn đến thiếu hụt vitamin K của cơ thể. Hậu quả là các yếu tố tiền đông máu sẽ không chuyển được thành dạng hoạt tính, dẫn đến các rối loạn đông máu, kéo dài thời gian đông gây chảy máu [3].

1.   Cephalosporin và nguy cơ chảy máu dưới góc nhìn liên quan cấu trúc-tác dụng

   Những kết quả nghiên cứu trước đây cho rằng nguyên nhân chủ yếu gây rối loạn yếu tố đông máu liên quan đến vitamin K gây ra bởi cephalosporin và các kháng sinh phổ rộng khác là do làm giảm hệ tạp khuẩn có lợi sống tại đường ruột. Tuy nhiên giả thiết này sau đó ít được ủng hộ do khi sử dụng cephalosporin bằng đường tiêm IV, phản ứng này vẫn xảy ra như khi dùng đường uống theo các báo cáo lâm sàng [5].

Khi nghiên cứu về cơ chế các kháng sinh, nhất là nhóm cephalosporin làm chậm quá trình đông máu, Shearer và cộng sự đã phát hiện ra các cephalosporin trong cấu trúc có chuỗi bên N-methylthiotetrazole (NMTT) (gồm 5 cephalosporin thế hệ 2 là (cefamandole, cefbuperazone, cefmetazole, cefminox, cefotetan và 3 cephalosporin thế hệ 3 là cefmenoxime, cefoperazone, moxalactam) hoặc các sản phẩm chuyển hóa của những thuốc này có liên quan chặt chẽ hơn với nguy cơ chảy máu [1, 5].  Cơ chế có thể do các thuốc này ức chế quá trình chuyển hóa từ dạng epoxide thành quinon (ức chế enzyme E₂) tại microsom gan nên làm giảm chuyển hóa về dạng có hoạt tính của vitamin K trong cơ thể, từ đó làm tăng nồng độ của vitamin K1 epoxid ở tế bào gan. Ngoài ra, các cephalospororin kể trên có hể gây tăng nồng độ vitamin K1 2,3-epoxide trong huyết tương. Nói cách khác NMTT ức chế phản ứng g-carboxyl hóa trên invito [1]. Tuy nhiên mức độ ức chế yếu hơn so với các thuốc dicoumarol chống đông [1].

Hình 2. Một số cephalosporin có nhánh bên methylthiotetrazol 

Nguồn. Internet (Wikipedia)

1.  Các kháng sinh liên quan xuất huyết trên thực hành lâm sàng

1.1. Tần suất

Theo nghiên cứu của Brown và cộng sự, tỉ lệ trường hợp chảy máu liên quan đến kháng sinh trên 1500 bệnh nhân điều trị nội trú được mô tả trong bảng 1 dưới đây, trong đó các kháng sinh phổ rộng, nhất là nhóm betalactam chiếm tỉ lệ cao nhất [2].

Bảng 1. Tỉ lệ phần trăm những trường hợp chảy máu liên quan đến kháng sinh [2]

1.2.  Các yếu tố nguy cơ

1.2.1.  Tình trạng suy giảm chức năng gan, thận.

Các cephalosporin thế hệ mới thường thải trừ chủ yếu qua thận; do vậy sự suy giảm chức năng thận có thể dẫn đến tăng nồng độ thuốc trong máu. Không những vậy, tình trạng giảm albumin máu (có thể do suy gan, hoặc suy thận) làm tăng nồng độ dạng tự do của các cephalosporin trong huyết tương (vì các thuốc này có tỉ lệ gắn kết cao với albumin) dẫn đến tăng độc tính của thuốc [5]. Ví dụ, tỉ lệ gắn kết của cefoperazon với albumin là khoảng 82 – 93% [8]. Bệnh nhân người cao tuổi có chức năng gan-thận giảm theo sinh lý cũng là đối tượng nguy cơ cao.

1.2.2. Tình trạng suy dinh dưỡng

Nguyên nhân chủ yếu xuất huyết ở các bệnh nhân này có thể do thiếu hụt dữ trữ vitamin K [5]. Ngoài ra trên những bệnh nhân suy dinh dưỡng, albumin huyết tương cũng có thể giảm và dẫn đến hệ quả tương tự như suy giảm chức năng gan, thận.

1.2.3. Trẻ sơ sinh và trẻ nhỏ

Trẻ sơ sinh, đặc biệt là sơ sinh thiếu tháng có nguy cơ thiếu vitamin K do hệ vi khuẩn đường ruột phát triển chưa hoàn chỉnh, chú ý rằng xuất huyết nội sọ là tai biến thường gặp ở trẻ sơ sinh do thiếu hụt vitamin K.

2.  Hướng can thiệp giảm thiểu nguy cơ chảy máu trên đối tượng nguy cơ khi sử dụng kháng sinh

2.1.   Đánh giá đối tượng nguy cơ và theo dõi qua các cận lâm sàng

Trong thực hành lâm sàng, cần khai thác bệnh sử và đánh giá được các đối tượng có nguy cơ cao xuất huyết và giảm thời gian prothrombin liên quan đến sử dụng các kháng sinh phổ rộng, đặc biệt là cephalosporin thế hệ mới, có nhánh bên NMTT (như CPZ/SAM) để cân nhắc phù hợp trong lựa chọn kháng sinh điều trị. Với những bệnh nhân dùng những kháng sinh này trong thời gian ngắn, nguy cơ chảy máu có thể thấp. Tuy nhiên trên những bệnh nhân nặng, có tổn thương dạ dày và chức năng thận suy giảm, dùng thuốc kéo dài thì nguy cơ cao hơn (chưa bao gồm nguy cơ do tương tác thuốc) [7].

Trong trường hợp cần thiết phải sử dụng các kháng sinh này trên bệnh nhân có nguy cơ cao, nên theo dõi chặt chẽ các giá trị PT, APTT trong quá trình điều trị để có xử trí phù hợp trên cơ sở cân nhắc giữa lợi ích (điểm trị nhiễm khuẩn) và nguy cơ (xuất huyết, rối loạn huyết động).

2.2.  Dự phòng xuất huyết bằng vitamin K trên bệnh nhân nguy cơ cao.

Dự phòng bằng vitamin K có thể được cân nhắc trên những bệnh nhân có nguy cơ cao [5]. Tuy nhiên, trong một số báo cáo lâm sàng cho thấy việc bổ sung vitamin K liều cao cho hiệu quả cải thiện PT và APTT không đáng kể trên những bệnh nhân đã xuất huyết [7]. Vitamin K₁ trong dự phòng xuất huyết do thuốc nói chung có thể được dùng theo đường uống, tiêm bắp, tiêm tĩnh mạch; trong đó đường uống được ưu tiên; không tiêm bắp trong trường hợp bệnh nhân có nguy cơ xuất huyết cao; không tiêm tĩnh mạch với dạng dung dịch dầu. Liều vitamin K₁ uống là 2,5-25mg với mục đích dự phòng; cần được hiệu chỉnh dựa trên đáp ứng của người bệnh, theo tuổi và kết quả kiểm tra sinh hóa của bệnh nhân (chỉ số INR) [9].

2.3.  Xử trí trong trường hợp xuất huyết

Ngưng thuốc có nguy cơ gây xuất huyết và giải quyết các yếu tố nguy cơ là quan trọng nhất, tuy nhiên việc ngưng kháng sinh luôn phải đặt trên cân nhắc giữa lợi ích và nguy cơ cho bệnh nhân.

Bổ sung vitamin K₁ đường uống hoặc tiêm, phức hợp prothromin và huyết tương tươi là hướng giải quyết có thể được cân nhắc [7]. Tương tự như trên, việc lựa chọn đường dùng và liều dụng dựa trên các chỉ số như INR và đáp ứng lâm sàng của bệnh nhân để xác định, có thể tham khảo các hướng dẫn sử dụng vitamin K trên những trường hợp rối loạn đông máu do thuốc chống đông đông đường uống.

KẾT LUẬN

Xuất huyết do rối loạn cơ chế đông máu liên quan đến vitamin K là một trong những nguy cơ cần thận trọng khi sử dụng kháng sinh, nhất là kháng sinh phổ rộng (nhóm cephalosporin, carbapenem…) trong điều trị nhiễm khuẩn. Đánh giá đối tượng nguy cơ và các theo dõi chặt chẽ các chỉ số đông máu (PT, APTT, INR) cùng với các đánh giá lâm sàng là rất quan trọng để có cân nhắc phù hợp trong lựa chọn kháng sinh, liều dùng và thời gian dùng nhằm tối ưu hóa điều trị cho bệnh nhân.

 Tổ Thông tin thuốc - Dược lâm sàng

Khoa Dược – Bệnh viện Đại học Y Dược Cần Thơ

TÀI LIỆU THAM KHẢO

[1]. Wang W, Sun X. Risk of Bleeding and Coagulation Disorders Associated witt Cefoperazone/ Sulbactam:a Real World Study Based on Electronic Medica Records. Value in Health Vol.21. SUPPLEMENT 2, S62, 2018.

[2].  Brown RB, Klar J, Lemeshow S et al. Enhanced bleeding with cefoxitin or moxalactam. Arch Intern Med 1986;146:2159-2164

[3].  PGS.TS.Phạm Đình Lựu. Sinh lý học y khoa. Nhà xuất bản Y học 2012.

[4].  Rang and Dale’s Pharmacology 9^th edition 2020.

[5]. Freedy Jr HR, Cetnarowski AB, et al. Cefoperazone-induced Coagulopathy. Drug Intell Clin Pharm. 1986 Apr;20(4):281-3

[6]. Suttie JW, Engelke JA, Mc Tique J: Efffect of N-methylthiotetrazol on rat liver microsomal vitamin K-dependent carboxylation. Biochem Pharmacol 1986; 35:2429-2433

[7].  Huan-rong Hu. Fatal Vitamin K-Dependent Coagulopathy Associated with Cefoperazone/ Sulbactam: A Case Report. Drug Safety - Case Reports volume 6, Article number: 6 (2019) 

[8].  Dược thư Quốc gia Việt Nam 2018.