Clopidogrel chuyển hóa thành dạng có hoạt tính bởi CYP2C19 nên có tiềm ẩn
tương tác thuốc bất lợi khi dùng cùng với các chất ức chế CYP2C19 như các thuốc
ức chế bơm proton [1]. Ngoài clopidogrel, các tác nhân ức chế P2Y12 như
prasugel, ticargrelor cũng chịu ảnh hưởng tương tự bởi chất ức chế CYP2C19. Tuy
nhiên do clopidogrel và prasugel là dạng tiền dược nên hậu quả lâm sàng của của
cặp tương tác có thể rõ rệt nhất.
Hình 2. Sơ đồ tương tác giữa PPI
và các chất ức chế P2Y12 (Nguồn: internet)
1. Tương tác Clopiodogrel và PPI trên y học thực chứng
1.1. Ảnh hưởng lâm sàng của PPI đối với Clopidogrel
Liệu pháp kép kháng tiểu cầu Aspirin-clopidogrel được kê đơn rộng rãi trên
toàn thế giới, với PPI thường xuyên liên quan để ngăn ngừa xuất huyết tiêu hóa.
Sự kết hợp giữa clopidogrel và các PPI đã được chứng minh liên quan đến những
biến cố tim mạch. Tỉ lệ tử vong giảm đáng kể trên những bệnh nhân không sử dụng
các PPI khi theo dõi ngắn hạn. Các biến cố tim mạch nghiêm trọng (MACEs), huyết
khối trong stent (ST), nhồi máu cơ tim (MI) và tái thông mạch máu đích (TVR)
trên những bệnh nhân can thiệp động mạch vành qua da cũng cho thấy giảm đáng kể
trong thời gian dài [6].
Tương tự, có sự gia tăng tỷ lệ các biến cố tim mạch bất lợi lớn, huyết khối
stent và tái thông mạch máu nhưng không có khác biệt về tỉ lệ tử vong tim mạch
khi phối hợp PPI với phác đồ chống kết tập tiểu cầu kép (DAPT). Bên cạnh đó,
theo Pang và cộng sự, không có khác biệt về tỉ lệ tử vong và nguy cơ chảy máu
giữa hai nhóm có dùng và không dùng PPI dự phòng [7].
Trên những bệnh nhân có nguy cơ xuất huyết tiêu hóa trên cần điều trị
kháng tiểu cầu để phòng ngừa thứ phát nguy cơ tim mạch, aspirin dùng kèm PPI có
thể là một lựa chọn tốt hơn về chi phí/hiệu quả so với clopidogrel đơn trị hoặc
clopidogrel kèm PPI để tránh xuất huyết. Tuy nhiên, ở góc độ bảo vệ tim mạch,
clopidogrel dùng đơn độc hiệu quả hơn so với phối hợp clopidogrel và PPI do
tương tác thuốc [8].
Tuy nhiên, đến nay ý nghĩa lâm sàng của tương tác thuốc
giữa các PPI và clopidogrel vẫn còn nhiều tranh cãi. Nghiên cứu của Demcsák và cộng sự chỉ ra phối hợp này
không làm tăng nguy cơ tim mạch theo RCT [9]. Trong khi đó lợi ích giảm xuất
huyết tiêu hóa trên những đối tượng nguy cơ được chứng minh rõ qua nghiên cứu của
Sehested và cộng sự [10].
Ngoài ra, ảnh hưởng của các PPI khác nhau trong tương
tác PPI-clopidogrel cho những kết quả lâm sàng khác nhau. Nghiên cứu của Choi
và cộng sự cho thấy Pantoprazol không làm tăng nguy cơ huyết khối trên những bệnh
nhân đang điều trị bằng thuốc chống kết tập tiểu cầu kép DAPT [11].
1.2. Khuyến cáo dự phòng xuất
huyết trên bệnh nhân thiếu máu cục bộ
Theo khuyến cáo của Hội tim mạch châu Âu (ESC) 2019, ức chế bơm proton nên
có thể được chỉ định trên bệnh nhân aspirin dùng đơn trị hoặc trong liệu pháp
chống kết tập tiểu cầu kép hoặc trên những bệnh nhân bệnh mạch vành mạn dùng
thuốc chống đông đường uống có nguy cơ chảy máu tiêu hóa cao, (khuyến cáo phân
nhóm I). Các thuốc ức chế bơm proton ức chế CYP2C19 đặc biệt là omeprazol và
esomeprazol làm giảm đáp ứng dược lực học của clopidogrel. Dù mức độ tăng nguy
cơ thiếu máu cục bộ và huyết khối do đặt stent không rõ nhưng sự phối hợp giữa
omeprazol và esomeprazol nhìn chung là không khuyến cáo [12]. Ngoài ra, đối với
bệnh nhân hội chứng vành cấp không ST chênh lên, ESC và cục quản lý thực phẩm –
dược phẩm Hoa Kỳ khuyến cáo không phối hợp
giữa clopidogrel và PPI đặc biệt là omeprazol và esomeprazol; có thể dùng pantoprazol thay thế omeprazol để hạn chế tương tác thuốc bất lợi
[13].
2. Kết luận
Hậu quả làm sàng về tăng nguy cơ các biến cố tim mạch
như huyết khối, tử vong do tương tác giữa PPI và clopidogrel còn nhiều tranh
cãi. Tuy nhiên, các khuyến cáo hiện nay ủng hộ hạn chế phối hợp
clopidogrel với các PPI ức chế mạnh CYP2C19 như omeprazol và esomeprazol, dùng pantoprazol như một lựa chọn thay thế trên
cơ sở đặc tính dược lực – dược động học của thuốc.
Tổ Thông tin thuốc - Dược lâm sàng
Khoa Dược – Bệnh viện Đại
học Y Dược Cần Thơ
TÀI LIỆU THAM KHẢO
1. Dale and Rang. Pharmacology 9th
(2020) page 398 – 399.
2. Strand DS, Kim D, Peura DA. 25
Years of Proton Pump Inhibitors: A Comprehensive Review. Gut and Liver, Vol.
11, No. 1, January 2017, pp. 27-37
3. Rouby NE, Lima JJ, Johnson JA. Proton pump inhibitors: from CYP2C19 pharmacogenetics to precision
medicine. Expert Opin Drug Metab Toxicol. 2018; 14(4): 447–460.
4. Jiang X, Samant S, Lesko LJ, and Schmidt S. Clinical Pharmacokinetics and Pharmacodynamics of Clopidogrel. Clin Pharmacokinetic 2015 Feb; 54(2): 147–166.
5. Mistry SD, Trivedi HR, Parmar DM et al. Impact of proton pump inhibitors on efficacy of clopidogrel:
Review of evidence. Indian
J Pharmacol. 2011 Apr; 43(2): 183–186.
6. Bundhun PK, Teeluck AR, Bhurtu
A and Wei-Qiang Huang. Is the concomitant use of clopidogrel and Proton Pump
Inhibitors still associated with increased adverse cardiovascular outcomes following
coronary angioplasty?: a systematic review and meta-analysis of recently
published studies (2012 – 2016). Bundhun
et al. BMC Cardiovascular Disorders (2017) 17:3
7. Hu W, Tong J, Kuang X et al. Influence of proton pump inhibitors on clinical
outcomes in coronary heart disease patients receiving aspirin and clopidogrel.
A meta-analysis. Medicine
(Baltimore). 2018 Jan; 97(3): e9638.
8. Wu W, Liu J, Yu H et al. Antiplatelet therapy with or without PPIs for the
secondary prevention of cardiovascular diseases in patients at high risk of
upper gastrointestinal bleeding: A systematic review and meta-analysis. Exp
Ther Med. 2020 Jun; 19(6): 3595–3603.
9. Demcsák A, Lantos T, Bálint ER et al. PPIs Are Not Responsible for Elevating Cardiovascular Risk in
Patients on Clopidogrel-A Systematic Review and Meta-Analysis. Front Physiol. 2018 Nov 19;9:1550.
10. Sehested TSG, Carlson N,
Hansen PW et al. Reduced risk of gastrointestinal bleeding associated with
proton pump inhibitor therapy in patients treated with dual antiplatelet
therapy after myocardial infarction.
11. Choi YJ, Kim N, Jang I et al. Pantoprazole Does Not Reduce the Antiplatelet Effect of
Clopidogrel: A Randomized Controlled Trial in Korea. Gut Liver. 2017 Jul; 11(4): 504–511.
12. 2019 ESC Guidelines for the
diagnosis and management of chronic coronary syndromes: The Task Force for the
diagnosis and management of chronic coronary syndromes of the European Society
of Cardiology (ESC).
13. 2015 ESC Acute Coronary
Syndromes (ACS) in Patients Presenting without Persistent ST-Segment Elevation
(Management of) Guidelines.