1.  Mở đầu

Imipenem là kháng sinh cấu trúc b-lactam có phổ tác dụng rộng, được chỉ định trong các trường hợp nhiễm khuẩn nặng điều trị tại bệnh viện, đã kém đáp ứng với các kháng sinh khác và/hoặc có nguy cơ nhiễm vi sinh vật đa kháng thuốc. Imipenem được quản lý sử dụng tại Bệnh viện Trường Đại học Y Dược Cần Thơ theo quy định của nhóm kháng sinh ưu tiên quản lý theo quyết định 5631/QĐ-BYT.

Imipenem có tác dụng diệt khuẩn với các vi khuẩn gram âm: các chủng Enterobacteriace như Escherichia coli, Klebsiella spp., Proteus, Pseudomonas aeruginosa, Samonella, Shigella, Haemophilus influenza, Nesseria spp., Acinetobacter spp… Imipenem và các carbapenem khác nói chung hiện là cứu cánh cho những trường hợp nhiễm khuẩn do vi khuẩn sinh beta-lactamase phổ rộng như ESBL, AmpC, thậm chí phối hợp điều trị trong trường hợp một số chủng sinh carbapenemase. Thuốc cùng có tác dụng trên các cầu khuẩn gram dương, các vi khuẩn kỵ khí. Tuy nhiên imipenem bị kháng tự nhiên bởi các chủng Stenotromonas maltophilia.

Do khả năng phân bố rộng, imipenem-cilastatin có thể được chỉ định trong nhiều loại nhiễm trùng khác nhau, nhưng chỉ nên lựa chọn nếu bệnh nhân kém đáp ứng với các kháng sinh đầu tay hoặc có nguy cơ cao nhiễm các vi khuẩn đa đề kháng.

2.  Tối ưu chế độ liều imipenem trên bệnh nhân nặng

2.1.  Chế độ truyền kéo dài

Các nghiên cứu về dược động học-dược lực học hiện tại cho thấy hiệu lực diệt khuẩn của imipenem hay carbapenem nói chung phụ thuộc vào thời gian. Thông số %fT > MIC (phần trăm thời gian nồng độ thuốc dạng tự do lớn hơn nồng độ ức chế tối thiểu) tương quan cao nhất với hiệu quả điều trị. Đối với imipenem, ngưỡng %fT > MIC cần đạt tối thiểu 40% để đảm bảo hiệu quả lâm sàng.

Truyền kéo dài 3-4 giờ là giải pháp tối ưu hóa thời gian duy trì nồng độ trên MIC theo các bằng chứng hiện tại. Lưu ý, không truyền liên tục imipenem trong 24 giờ vì độ ổn định của imipenem ở nhiệt độ thường chỉ duy trì được trong vòng 4 giờ. Trên các nhóm đối tượng đặc biệt như bệnh nhân béo phì, phù, suy giảm chức năng thận, hoặc tăng thanh thải thận, có thực hiện các can thiệp như vận mạch, lọc thận hay dẫn lưu thì cần lưu ý các thay đổi về dược động học để cân nhắc hiệu chỉnh liều lượng thuốc. Mô phỏng dược động học Monte Carlo có thể cung cấp cơ sở để lựa chọn chế độ liều phù hợp.

Bảng 1. Các chế độ liều imipenem cho các đối tượng bệnh nhân

2.2.    Theo dõi đáp ứng và điều chỉnh kháng sinh

2.2.1.   Theo dõi đáp ứng

Lâm sàng:

-  Đã sử dụng kháng sinh chỉ định tối thiểu 72 giờ

-  Dấu hiệu sinh tồn ổn định, tiến triển tốt

-  Không sốt

-  Trường hợp nhiễm khuẩn ngoại khoa: vết mổ khô, không/ít rỉ dịch

Cận lâm sàng:

-   Bạch cầu về 4-10, CRP < 5.0 ng/dl

-   PCT < 0.5 hoặc giảm trên 80% giá trị lần đo trước (cách tối thiểu 48h)

2.2.2.   Xuống thang

Khi có kết quả xét nghiệm vi sinh, kháng sinh đồ, đồng thời phù hợp với tình trạng nhiễm khuẩn trên lâm sàng của người bệnh: nếu vi khuẩn gây bệnh còn nhạy với kháng sinh phổ hẹp hơn có thể cân nhắc xuống thang.

Chú ý khả năng phân bố của kháng sinh đến ổ nhiễm khuẩn. Khuyến cáo hội chẩn, có thể tham khảo ý kiến chuyên môn của dược lâm sàng.

Chuyển đổi từ đường tĩnh mạch sang đường uống

Ngoài các điều kiện ổn định về mặt lâm sàng, bệnh nhân có thể chuyển sang đường uống nếu bệnh nhân uống được, không có các vấn đề ảnh hưởng đến hấp thu thuốc bằng đường uống như nôn, hội chứng kém hấp thu, tắc ruột, liệt ruột, đặt sonde dạ dày…

Lựa chọn gợi ý: ciprofloxacin 500mg q12h hoặc levofloxacin 750mg q24h. Cần hiệu chỉnh liều theo chức năng thận và khuyến khích căn cứ thêm kết quả vi sinh lâm sàng của bệnh nhân.

2.3. Theo dõi độc tính

Rung cơ, trạng thái lú lẫn và cơn co giật là những tác dụng phụ trên thần kinh trung ương của imipenem thường đề cập trong y văn, đặc biệt khi dùng liều cao. Co giật toàn thể thường xảy ra nhất trong các cơn động kinh do carbapenem, tuy nhiên, bệnh nhân cũng có thể xuất hiện với các cơn động kinh một phần. Cơ chế gây nên cơn co giật liên quan đến carbapenem được các tác giả đồng thuận nhiều nhất là do sự gắn kết với thụ thể của g-amino butyric acid (GABA_A) gây ức chế dòng ion clor đi vào nội bào. Bên cạnh đó kích thích receptor glutaminergic N-methyl-D-Aspartate (NMDA) cũng là một trong các cơ chế được đề nghị.

Hình 1. Cơ chế gây cơn co giật liên quan đến imipenem

Trong các carbapenem, tỷ lệ gây ra cơn co giật của imipenem-cilastatin là cao nhất. Theo báo cáo của Miller và cộng sự, tỷ lệ này dao động từ 3-33%, trong khi đó nguy cơ cao giật thấp hơn 1% đối với meropenem, doripenem và chỉ 0,18% đối với ertapenem. So với các betalactam khác như piperacillin, cefepim, ertapenem và meropenem, imipenem có khả năng thấm qua hàng rào máu não cao hơn nên nguy cơ độc tính trên thần kinh có thể cao hơn. Do đó, trong các trường hợp điều trị viêm màng não mủ có chỉ định nhóm carbapenem, meropenem thường được khuyến cáo ưu tiên trên tiêu chí an toàn hơn so với imipenem.

Nguy cơ co giật với imipenem tăng ở những bệnh nhân có tiền sử chấn thương mạch máu não, chấn thương đầu hoặc tiền sử động kinh. Sử dụng liều cao và suy giảm chức năng thận cũng là yếu tố tăng nguy cơ co giật. Liều tối đa imipenem được FDA chấp thuận là 1g mỗi 6 giờ (tối đa 4g/ngày). Tuy nhiên cần thận trọng với chế độ liều này. Nghiên cứu pha III của hoạt chất này cho thấy nguy cơ co giật tăng theo liều, với tỉ lệ mắc là 3,6% khi dùng liều cao hơn 2g/ngày. Do đó, chế độ liều cao chỉ cân nhắc áp dụng trên bệnh nhân nặng, có bằng chứng về tăng thanh thải hoặc điều trị trong trường hợp vi khuẩn đề kháng trung gian và không có lựa chọn khác thay thế. Duy trì nồng độ thuốc Css không vượt quá 8 lần MIC nhằm hạn chế nguy cơ co giật liên quan đến imipenem. Sử dụng liệu pháp chống co giật, như benzodiazepin, cho người bệnh bị phản ứng co giật.

Thận trọng khi chỉ định imipenem-cilastatin ở những bệnh nhân suy thận nặng, cân nhắc tránh sử dụng trên những bệnh nhân có độ thanh thải ClCr < 30ml/phút.

3.  Kết luận

Imipenem/cilastatin là một trong những lựa chọn quan trọng trong điều trị các trường hợp nhiễm trùng nặng có nguy cơ nhiễm khuẩn đa kháng. Việc tối ưu hóa chế độ liều theo dược động học-dược lực học với chế độ truyền kéo dài 3 giờ có thể nâng cao hiệu lực diệt khuẩn nhờ tối ưu %fT > MIC. Trong quá trình điều trị, theo dõi đáp ứng và xuống thang đúng lúc mang lại lợi ích cả về hiệu quả-kinh tế đồng thời giảm nguy cơ biến cố bất lợi do thuốc, nhất là độc tính trên thần kinh của imipenem-cilastatin.

Đơn vị Dược lâm sàng – Thông tin thuốc – Khoa Dược

Tài liệu tham khảo

      1. Bộ Y tế (2018), Dược thư Quốc gia Việt Nam

      2. Sanfort Guide, chuyên luận Imipenem-cilastatin

      3. Bộ Y tế (2022), Hướng dẫn chẩn đoán và điều trị Covid-19

      4. Bệnh viện Chợ Rẫy (2020), Hướng dẫn sử dụng kháng sinh

  5. IDSA Guidance on the Treatment of Antimicrobial-Resistant Gram-Negative Infections: Version 1.1

  6. IDSA Guidance on the Treatment of Antimicrobial-Resistant Gram-Negative Infections: Version 2.0

    7. Miller AD, Ball AM, Bookstaver PB, Dornblaser EK, Bennett CL. Epileptogenic potential of carbapenem agents: mechanism of action, seizure rates, and clinical considerations. Pharmacotherapy. 2011 Apr;31(4):408-23. 

   8. Wanleenuwat, P., Suntharampillai, N., & Iwanowski, P. (2020). Antibiotic-induced epileptic seizures: mechanisms of action and clinical considerations. Seizure.

    9. Roger, C., & Louart, B. (2021). Beta-Lactams Toxicity in the Intensive Care Unit: An Underestimated Collateral Damage? Microorganisms, 9(7), 1505.

   10. Calandra G, Lydick E, Carrigan J, Weiss L, Guess H: Factors predisposing to seizures in seriously ill infected patients receiving antibiotics: experience with imipenem/cilastatin. Am J Med 1988, 84: 911-918. 10.1016/0002-9343(88)90071-X

   11. Cannon JP, Lee TA, Clark NM, Setlak P, Grim SA. The risk of seizures among the carbapenems: a meta-analysis. J Antimicrob Chemother. 2014 Aug;69(8):2043-55.

  12. Curtis, Brian R. “Non-chemotherapy drug-induced neutropenia: key points to manage the challenges.” Hematology. American Society of Hematology. Education Program vol. 2017,1 (2017): 187-193.

    13. Rattay, B., & Benndorf, R. A. (2021). Drug-Induced Idiosyncratic Agranulocytosis - Infrequent but Dangerous. Frontiers in pharmacology, 12, 727717. 

     14. Tujula B, Hämäläinen S, Kokki H, Pulkki K, Kokki M. Review of clinical practice guidelines on the use of procalcitonin in infections. Infect Dis (Lond). 2020 Apr;52(4):227-234.