1.   Nhóm carbapenem

1.1. Phổ và chỉ định điều trị

Carbapenem là nhóm kháng sinh betalactam phổ rộng có hoạt tính rất mạnh trên các chủng gram âm, đặc biệt là các vi khuẩn đề kháng. Phổ kháng khuẩn rộng của carbapenem liên quan đến khả năng đề kháng nội tại với hầu hết beta-lactamase, bao gồm beta-lactamase phổ rộng (extended spectrum beta-lactamase – ESBL) và AmpC beta-lactamse; ngoài ra carbapenem cũng là lựa chọn điều trị trong các trường hợp nhiễm Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter baumannii trong các trường hợp nhiễm trùng nặng.

Bảng 1. Phổ kháng khuẩn của các carbapenem

Bảng 2. Chỉ định của các carbapenem được FDA chấp thuận

Các nghiên cứu gần đây cho thấy hiệu quả tác động của carbapenem trên các chủng vi sinh đường ruột (Enterococcus spp.) khá hạn chế (ngoại trừ ertapenem).

Trong hồi sức tích cực, carbapnem vẫn là một trong những điều trị nền tảng (first-line) trong những trường hợp nhiễm trùng nặng. Theo thống kê, carbapenem được xem là điều trị hàng thứ 3 trong các trường hợp nhiễm trùng cộng đồng nặng (10,7%) và là điều trị first-line trong các trường hợp nhiễm trùng bệnh viện (21,5%) toàn cầu.

1.2.    Ứng dụng đặc tính PK/PD của carbapenem trong thực hành lâm sàng

Carbapenem là kháng sinh có hiệu lực diệt khuẩn phụ thuộc vào thời gian, T > MIC cần đạt 20% để cho tác dụng kiềm khuẩn và 40% để cho tác dụng diệt khuẩn. Ngoài ra nồng độ carbapenem trong trị liệu cũng cần đạt tối thiểu từ 4 – 5 lần MIC để ngăn ngựa sự tạo dòng đột biến chọn lọc trong quần thể vi khuẩn.

Trên bệnh nhân sốc nhiễm khuẩn, hiện tượng thoát dịch qua mao mạch do đáp ứng viêm toàn thân, cùng với giảm albumin máu, thở máy và tuần hoàn ngoài cơ thể khiến thể tích phân bố của Carbapenem tăng. Bên cạnh đó, tăng thanh thải thận (augmented renal clearance, ARC) với ClCr > 130ml/phút/1,73m² cũng góp phần làm giảm nồng độ carbapenem trong máu. Vì vậy trên những bệnh nhân nhiễm trùng nặng, liều carbapenem nên tăng và/hoặc dùng dạng tiêm truyền kéo dài hay liên tục song song với đánh giá chức năng thận/mức lọc cầu thận thường xuyên.

1.3.    Vấn đề đề kháng đối với carbapenem hiện nay

Việc lạm dụng carbapenem hiện nay đang làm gia tăng dần chọn lọc các chủng đề kháng của vi khuẩn đường ruột kháng carbapenem, A. baumannii và P. aeruginosa trong hồi sức tích cực. Tại Trung Quốc, tỉ lệ đề kháng imipenem của A. baumannii tăng từ 13,3% vào năm 2004 lên 70,5% vào năm 2014 và tỉ lệ A. baumannii kháng rộng (extensively drug-resistant A. baumannii) tăng từ 11,% vào năm 2004 lên 60,4% vào năm 2014.

Hình 1. Tỉ lệ đề kháng carbapenem đối với A. baumannii (trái)
và Enterobacteriaceae (phải) tại các quốc gia khu vực Đông Nam Á và Nam Á

Do đó điều trị xuống thang (de-escalation) carbapenem khi có kết quả vi khuẩn học được xem là chiến lược quan trọng giảm tốc độ đề kháng nhóm kháng sinh phổ rộng này.

2.  Fosfomycin

Fosfomycin là kháng sinh tác động bằng cách ức chế sự tạo thành acid uridin diphosphat-N-acetylmuramic là thành phần màng tế bào thành tế bào vi khuẩn. Thuốc có phổ tác dụng trên cả vi khuẩn gram dương và gram âm, đặc biệt là các vi khuẩn thường gây viêm nhiễm đường tiết niệu như E. coli, Proteus, Klebsiella, Enterobacter, Pseudomonas, Serratia, Enterococcus, Staphylococcus, S.pneumonia, H.influenzae và Neisseria spp… nhưng không chống lại P. aeruginosa và Acinetobacter baumannii.

Fosfomycin-tromethamin uống được FDA chấp thuận trong điều trị nhiễm trùng tiểu thấp không biến chứng do Escherichia coli hoặc Enterococcus faecalis. Có nhiều bằng chứng cho thấy fosfomycin hữu ích trong nhiễm trùng tiểu do trực khuẩn gram âm sản sinh betalactamase đa kháng, bao gồm cả các chủng sản xuất ESBL. Trong thực hành, fosfomycin thường phối hợp với các kháng sinh khác để tác dụng hiệp đồng và hạn chế đề kháng.

Hiệu lực diệt khuẩn của fosfomycin phụ thuộc vào nồng độ, break-point của fosfomycin theo CLSI đối với nhóm Enterobacteriaceae là 64mg/mL có thể đạt được trong nước tiểu khi dùng liều uống 3g duy nhất. Khi dùng một liều 3g fosfomycin trometamol, nồng độ fosfomycin đạt được trong nước tiểu là 3 mg/mL và duy trì nồng độ điều trị 200-300 microgam/mL trong nước tiểu sau 48 giờ.

Cần lưu ý rằng fosfomycin có sinh khả dụng đường uống kém (30 – 40%) và khác nhau giữa các dạng muối (muối calci, muối natri, muối tromethamin), trong đó muối tromethamin có tốc độ hấp thu qua đường uống nhanh nhất.

Không được chỉ định để điều trị viêm thận, bể thận hoặc áp xe quanh thận, bệnh nhân có độ lọc cầu thận GFR dưới 5mL/phút. Đối với bệnh nhân suy thận, hiệu chỉnh liều lượng không cần thiết nhưng cần tăng khoảng cách giữa các liều. Đối với bệnh nhân suy tim, cần thận trọng khi sử dụng fosfomycin dạng tiêm có chứa muối natri.

3. Tigecyclin

Tigecyclin là cyclin thế hệ mới được phát triển từ minocyclin từ năm 2005. Thuốc ức chế ribosom của vi khuẩn. Cấu trúc dạng glycylcyclin giúp tigecyclin mở rộng phổ kháng khuẩn trên gram dương, gram âm ngoại trừ Proteus và P.aeruginosa.

Thuốc hiệu quả trong điều trị các nhiễm trùng nghiêm trọng gây ra bởi vi khuẩn đa kháng thuốc hoặc kháng rộng (bao gồm các chủng tụ cầu kháng methicillin, MRSA). Tigecyclin có thể là lựa chọn trong điều trị Acinetobacter baumannii đa kháng và các chủng Enterobacteriacae kháng carbapenem. Chỉ sử dụng tigecyclin trong trường hợp không còn liệu pháp khác thay thế do thuốc làm tăng tỉ lệ tử vong do mọi nguyên nhân và có nguy cơ kháng thuốc cao.

Cần lưu ý về giới hạn chỉ định của tigecyclin. Thuốc chỉ định tốt trên những bệnh nhân nhiễm trùng da, mô mềm có biến chứng, nhiễm khuẩn ổ bụng có biến chứng, viêm phổi cộng đồng kể cả nhiễm khuẩn máu; nhưng thận trọng và hạn chế chỉ định trên nhiễm khuẩn bàn chân trong đái tháo đường; viêm phổi bệnh viện và viêm phổi do thở máy, theo khuyến cáo từ nhà sản xuất. Không nên dùng cho trẻ em dưới 18 tuổi và phụ nữ có thai, phụ nữ cho con bú.

Tác dụng của tigecyclin phụ thuộc vào thời gian và có hậu kháng sinh PAE kéo dài. Dữ liệu trên bệnh nhân viêm phổi cộng đồng cho thấy AUC­_0-24/MIC ≥ 64 tương quan với hiệu quả điều trị tốt nhất. 

Bảng 3. MIC₉₀ của tigecyclin đối với một số chủng vi khuẩn

Cần lưu ý rằng tigecyclin gắn mạnh với albumin (73 – 79%) và có thời gian bán thải kéo dài 40 giờ. Liều dùng khuyến cáo khởi đầu là 100mg, sau đó 50mg mỗi 12 giờ. Trên bệnh nhân suy gan nhẹ, suy thận và người cao tuổi không cần hiệu chỉnh liều.

4.   Vancomycin

Vancomycin tác động theo cơ chế ức chế vách tế bào. Phổ tác dụng của vancomycin tập trung chủ yếu trên cầu khuẩn gram dương, thường được chỉ định điều trị trong các nhiễm trùng Staphylococci, đặc biệt là tụ cầu kháng methicillin (MRSA) và các nhiễm trùng Enterococci nghiêm trọng và kháng thuốc. Tuy nhiên cần lưu ý, đối với tụ cầu nhạy methicillin (MSSA), nhóm betalactam có hoạt lực mạnh hơn so với vancomycin và nên là lựa chọn ưu tiên.

Do sinh khả dụng đường uống rất kém (<5%) nên vancomycin chủ yếu được dùng theo đường tĩnh mạch. Thời gian bán thải của vancomycin dao động từ 3 đến 9 giờ ở người lớn và khác biệt tùy theo đặc điểm bệnh nhân, đặc biệt tăng rất cao ở bệnh nhân suy thận.

Vancomycin là kháng sinh có hiệu quả diệt khuẩn được tính dựa theo AUC_0-24/MIC. Nồng độ đỉnh (Cmax) mục tiêu là từ 30 – 40µg/mL, nồng độ trên 80 µg/mL làm tăng mạnh độc tính trên tai và thận. Nồng độ đáy (Cmin) là nồng độ thấp nhất của vancomycin, cần đạt khoảng 15 – 20 µg/mL tương ứng với 4 – 5 lần MIC. Theo hướng dẫn của ASHP và IDSA 2020, việc theo dõi nồng độ đáy vancomycin với đích 15 đến 20 mg/L không còn được khuyến cáo do không còn đủ bằng chứng cũng như dựa trên dữ liệu hiệu quả-độc tính trên thận ở bệnh nhân bị nhiễm trùng nghiêm trọng do MRSA. Thay vào đó, cần hiệu chỉnh liều dựa trên AUC/MIC mục tiêu từ 400mg.h/L đến 600mg.h/L. Các bằng chứng hiện nay đồng thuận rằng thông số tốt nhất để đánh giá hiệu quả của vancomycin là AUC_0-24/MIC, trong đó việc đạt được AUC/MIC ≥ 400 trong thời gian điều trị sớm Staphylococcus aureus (SA) có liên quan đến cải thiện khả năng sống sót có ý nghĩa.

5.  Teicoplanin

Teicoplanin là kháng sinh tự nhiên có cấu trúc glycopeptid được chấp thuận chỉ định (châu Âu, 1988) trong các nhiễm trùng nặng do vi khuẩn gram dương, đặc biệt là Staphylococcus aureus kháng methicillin và các cephalosporin.

Hiệu lực và độc tính của teicoplanin và vancomycin không khác biệt có ý nghĩa, tuy nhiên phản ứng có hại trên thận và hội chứng người đỏ ít gặp ở teicoplanin hơn so với vancomycin. Vì vậy, teicoplanin có thể được dùng thay thế vancomycin trong điều trị và dự phòng nhiễm khuẩn gram dương hiếu khí và yếm khí nặng, khi các thuốc khác không còn tác dụng hoặc thay thế vancomycin hoặc metronidazol trong viêm đại tràng do kháng sinh. Cần lưu ý rằng, teicoplanin là kháng sinh dự trữ, hạn chế sử dụng, tỉ lệ đề kháng thấp với các chủng vi khuẩn nhạy cảm.

Tương tự vancomycin, teicoplanin là kháng sinh phụ thuộc vào thời gian có thời gian hậu kháng sinh trung bình-dài. Do đó AUC_0-24/MIC là thông số tốt nhất để đánh giá hiệu lực diệt khuẩn, hiệu lực đạt được khi AUC_0-24/MIC ≥ 900 tương ứng với nồng độ đáy 15 – 30 mg/L khi theo dõi nồng độ thuốc trong máu. Teicoplanin được đưa theo đường tiêm bắp hoặc tiêm tĩnh mạch ngoại biên, liều khởi đầu 600mg và liều duy trì được hiệu chỉnh theo cân nặng (10mg/kg) mỗi 12 giờ được khuyến cáo để đạt được nồng độ thuốc trong máu tối thiểu. Một số hướng dẫn chỉ khuyến cáo nồng độ đáy đạt được là 10mg/L và tương ứng với liều duy trì là 400mg mỗi 12 giờ.

Thời gian bán thải của teicoplanin kéo dài (> 30 giờ). Tuy nhiên do tính thân nước cao và gắn kết mạnh với protein huyết tương nên đặc tính dược động học của teicoplanin sẽ thay đổi đáng kể trong trường hợp bệnh nhân nặng và có biến đổi lớn về thành phần huyết học (giảm albumin máu, sốc nhiễm khuẩn, ứ dịch và suy giảm chức năng thận).

Không sử dụng teicoplanin trên những bệnh nhân có tiền sử dị ứng với vancomycin vì có thể xảy ra dị ứng chéo. Trong trường hợp này, linezolid có thể là một lựa chọn ưu tiên trong trường hợp vi khuẩn còn nhạy cảm.

6.  Linezolid

Linezolid là kháng sinh nhóm oxazolidinon – được FDA chấp thuận vào năm 2000, có phổ tác dụng chủ yếu trên gram dương (Staphylococci, Streptococci). Thuốc hầu như không có tác dụng trên vi khuẩn gram âm.

Linezolid trên lâm sàng chủ yếu được chỉ định nhiễm khuẩn gram dương đã kháng với các thuốc khác: Nhiễm Enterococcus faecium kháng vancomycin, bao gồm cả nhiễm khuẩn huyết, viêm phổi cộng đồng hay viêm phổi bệnh viện do tụ cầu kháng methicillin (MRSA). Linezolid ngày càng được chứng minh hiệu quả hơn so với vancomycin và giảm độc tính trên thận trong điều trị các nhiễm trùng da-mô mềm gây ra bởi các chủng Staphylococcus aureus kháng methicillin hoặc đa kháng thuốc đồng thời.

Một trong những ưu điểm quan trọng của linezolid là sinh khả dụng đường uống có thể đạt 100%. Hiệu lực diệt khuẩn của linezolid phụ thuộc vào thời gian nên để đánh giá hiệu lực này, thông số được áp dụng là T > MIC. Các nghiên cứu chỉ ra T > MIC cần đạt trên 85% và AUC/MIC thuộc khoảng 80 đến 120. Liều 600mg mỗi 12 giờ được khuyến cáo sử dụng đối với linezolid.

Trên bệnh nhân suy gan nhẹ và suy thận không cần hiệu chỉnh liều. Trên bệnh nhân suy thận có Clcr < 30 mL/phút hoặc thẩm phân máu cần thận trọng theo dõi. Không nên dùng thuốc cho phụ nữ có thai, phụ nữ cho con bú.

Khi sử dụng linezolid cần lưu ý một số tác dụng không mong muốn như giảm bạch cầu do ức chế tủy xương, nôn ói và tiêu chảy. Nguy cơ giảm bạch cầu tăng ở những bệnh nhân sử dụng linezolid hơn 14 ngày và có dùng cùng các thuốc ức chế tủy khác. Tránh phối hợp linezolid với các thuốc chống trầm cảm như mirtazapin, escitalopram, các thuốc ức chế men monoamin oxidase và dextromethorphan vì làm thúc đẩy hội chứng serotonin. 

7.  Colistin

Colistin là kháng sinh cấu trúc đa peptid, nhóm polymyxin E được phát hiện từ cuối những năm 1940. Tuy nhiên do độc tính cao trên thận, kháng sinh này ít được ưa chuộng khi nhóm cephalosporin được phát hiện.

Dạng dược dụng của colistin là natri colismetat (tiền thuốc) khi vào cơ thể sẽ chuyển hóa thành colistin có hoạt tính. Colistin tác dụng theo cơ chế tương tác với lipopolysaccharid (LPS) của lớp áo ngoài vi khuẩn Gram (-), khởi động quá trình “self-promoted uptake”; đồng thời thay thế Ca⁺⁺/Mg⁺⁺, làm rối loạn tính thấm của màng, gây ly giải vi khuẩn. Vì vậy, một số kháng sinh khác (như betalactam, quinolon hay aminosid) khi dùng cùng sẽ thuận lợi xâm nhập vào tế bào chất và nhân của tế bào vi khuẩn hơn. 

Hình 2. Cơ chế tác động của colistin

Đơn vị Dược lâm sàng – Thông tin thuốc – Khoa Dược   

TÀI LIỆU THAM KHẢO

1.      Dược thư Quốc gia Việt Nam 2018

2.      Bộ Y tế, Hướng dẫn sử dụng kháng sinh, kèm theo quyết định 708/QĐ-BYT ngày 02/03/2015.

3.      Hướng dẫn sử dụng kháng sinh của Bệnh viện Chợ Rẫy, Nhà xuất bản y học 2018.

4.      Nguyễn Tuấn Dũng, Lê Minh Hùng. Dược động học vancomycin và aminoglycoside trong thực hành lâm sàng. Nhà xuất bản Y học.

5.      Lưu Thị Thu Trang, Vương Mỹ Lượng, Nguyễn Hoàng Anh. Giám sát nồng độ vancomycin trong điều trị nhiễm khuẩn nặng do MRSA: Hướng dẫn đồng thuận cập nhật năm 2020.

6.    Elizabeth AN et al. Pharmacodynamic and pharmacokinetic considerations in the treatment of critically Ill patients infected with carbapenem-resistant Enterobacteriaceae. Virulence 2017, vol. 8, no. 4, 440–452

7.      Patrier J et al. Carbapenem use in critically ill patients. 2019 Wolters Kluwer Health

8.  Nordmann P et al. Epidemiology and Diagnostics of Carbapenem Resistance in Gram-negative Bacteria. Clinical Infectious Diseases d 2019:69 (Suppl 7)

9.     Hsu LY et al. Carbapenem-Resistant Acinetobacter baumannii and Enterobac-teriaceae  in South and Southeast Asia. Clin Microbiol Rev. 2017 Jan; 30(1): 1–22.

10.   Aghamali M et al. Fosfomycin: mechanisms and the increasing prevalence of resistance. Journal of Medical Microbiology 2019;68:11–25.

11.   La Thi Quynh Lien et al. Antibiotic Resistance and Antibiotic Resistance Genes in Escherichia coli Isolates from Hospital Wastewater in Vietnam. Int J Environ Res Public Health. 2017 Jul; 14(7): 699.

12.   Gong J et al. Efficacy and safety of high-dose tigecycline for the treatment of infectious diseases A meta-analysis. Medicine (2019) 98:38

13.   Hekun Mei et al. Efficacy and safety of tigecycline in treatment of pneumonia caused by MDR Acinetobacter baumannii: a systematic review and meta-analysis. J Antimicrob Chemother.

14.   Li Y, Xu W. Efficacy and safety of linezolid compared with other treatments for skin and soft tissue infections: a meta-analysis. Biosci Rep. 2018 Feb 28; 38(1)

15.   Zhang W et al. Efficacy and safety of linezolid versus vancomycin for methicillin-resistant Staphylococcus aureus (MRSA)-related pneumonia: updated systematic review and meta-analysis. Int J Clin Exp Med 2019;12(4):3185-3200

16.   Kosecka-Strojek M et al. Emergence of linezolid-resistant Staphylococcus epidermidis in the tertiary children’s hospital in Cracow, Poland. European Journal of Clinical Microbiology & Infectious Diseases (2020) 39:1717–1725.

17.   Fang J et al. Does the conventional dosage of linezolid necessitate therapeutic drug monitoring?—Experience from a prospective observational study. Ann Transl Med. 2020 Apr; 8(7): 493.

18.   L.T.T.Nguyen et al. The emergence of plasmid-borne cfr-mediated linezolid resistant-staphylococci in Vietnam. Journal of Global Antimicrobial Resistance 22 (2020) 462–465 463

19.   Ogami C et al. Population Pharmacokinetics and Pharmacodynamics of Teicoplanin and C-Reactive Protein in Hospitalized Patients With Gram-Positive Infections. Clinical Pharmacology in Drug Development 2019, 00(0).

20.   Li H et al. Optimal teicoplanin loading regimen to rapidly achieve target trough plasma concentration in critically ill patients. Basic Clin Pharmacol Toxicol. 2019;00:1–12.

21.   Thien B. Tran et al. Pharmacokinetics/pharmacodynamics of colistin and polymyxin B: are we there yet? Int J Antimicrob Agents. Author manuscript; available in PMC 2017

22. Grégoire N et al. Clinical Pharmacokinetics and Pharmacodynamics of Colistin. Clinical Pharmacokinetics volume 56, pages1441–1460 (2017).