1. Tổng quan

     Enterobacter kháng carbapenem (Carbapenem-resistant enterobacterales, CRE) đã và đang là gánh nặng trong điều trị nhiễm trùng nặng và gây ra hơn 1000 ca tử vong tại Hoa Kỳ hằng năm. Theo định nghĩa của CDC, CRE có khả năng đề kháng với ít nhất một carbapenem hoặc, bao gồm cả các chủng sinh carbapenemases hoặc đề kháng theo các cơ chế khác. Tại Hoa Kỳ, tỷ lệ các chủng CRE có khả năng sinh carbapenemases chiếm khoảng 35-59%. Trong đó phổ biến nhất là K.pneumoniae carbapenemases (KPCs) có thể được tổng hợp bởi bất kì chủng Enterbacter nào; ngoài ra còn một số carbapenemase khác như New Delhi metallo b-lactamases (NDMs), Verona integron-endcoded metallo b-lactamases (VIMs), imipenem-hydrolyzing metallo b-lactamases (IMPs) và oxacillinases (như OXA-48-like). Xét nghiệm phân tử có thể hữu ích trong nhiều trường hợp lâm sàng, xu hướng điều trị đang hướng đến ứng dụng vi sinh lâm sàng trong việc xác định carbapenemase cụ thể (như KPC hay OXA-48-like…) để lựa chọn kháng sinh phù hợp.

2. Các khuyến cáo liên quan đến điều trị CRE theo IDSA 2022

     2.1. Lựa chọn ưu tiên trong điều trị nhiễm trùng tiêu không biến chứng do CRE

          Ciprofloxacin, levofloxacin, trimethoprim-sulfamethoxazol, nitrofurantoin hoặc liều đơn aminoglycosid là những lựa chọn được khuyến cáo cho nhiễm trùng tiểu không biến chứng do CRE. Những kháng sinh này có thể đạt nồng độ cao trong nước tiểu.

Truyền liều chuẩn meropenem có thể là lựa chọn cho trường hợp CRE kháng ertapenem (MIC ≥ 2 mcg/mL) nhưng còn nhạy cảm với meropenem (MIC ≤ 1 mcg/mL) khi kết quả xét nghiệm carbapenemase không có sẵn hoặc âm tính.

          Trong trường hợp các lựa chọn ưu tiên không còn nhạy cảm, có thể cân nhắc đến các kháng sinh thế hệ mới như ceftazidim-avibactam, meropenem-vaborbactam, imipenem-cilastatin-relebactam và cefiderocol.

Fosfomycin chỉ nên được sử dụng hạn chế trong trường hợp nhiễm CRE là E.Coli do gen fosA (nội sinh của các chủng gram âm như Klebsiella spp., Enterobacter spp., Serratia marcesscens) có thể thủy phân fosfomycin dẫn đến thất bại điều trị. Colistin chỉ nên được sử dụng khi không còn lựa chọn khác điều trị CRE do nguy cơ về độc tính trên thận. 

     2.2. Lựa chọn ưu tiên trong viêm thận bể thận và nhiễm trùng tiểu có biến chứng do CRE

          Ciprofloxacin, levofloxacin và trimethoprim-sulfamethoxazol vẫn là lựa chọn ưu tiên cho bệnh nhân viêm thận bể thận và nhiễm trùng tiểu có biến chứng do CRE nếu còn nhạy cảm. Truyền kéo dài meropenem là lựa chọn ưu tiên cho CRE kháng ertapenem (MIC ≥ 2 mcg/mL) nhưng còn nhạy cảm với meropenem (MIC ≤ 1 mcg/mL) khi kết quả xét nghiệm carbapenemase không có sẵn hoặc âm tính. Trong trường hợp CRE kháng cả cả ertapenm và meropenem, cân nhắc đến các kháng sinh thế hệ mới như ceftazidim-avibactam, meropenem-vaborbactam, imipenem-cilastatin-relebactam và cefiderocol.

     2.3. Lựa chọn ưu tiên trong điều trị nhiễm khuẩn ngoài đường tiết niệu trong trường hợp không xét nghiệm carbapenemase

          2.3.1. CRE kháng ertapenem nhưng còn nhạy với meropenem

               Truyền kéo dài meropenem được khuyến cáo ưu tiên nếu CRE kháng ertapenem (MIC ≥ 2 mcg/mL) nhưng còn nhạy cảm với meropenem (MIC ≤ 1 mcg/mL) khi kết quả xét nghiệm carbapenemase không có sẵn hoặc âm tính. Tuy nhiên, tại Hoa Kỳ, khảo sát 42000 chủng CRE từ 2017-2019 chỉ khoảng 10% các chủng CRE sinh carbapenemase còn nhạy với meropenem.

          2.3.2. CRE kháng ertapenem và meropenem

               Ceftazidim-avibactam, meropenem-vaborbactam và imipenem-cilastatin-relebactam là lựa chọn cho trường hợp CRE kháng ertapenem (MIC ≥ 2 mcg/mL) và meropenem (MIC ≥ 4 mcg/mL).

Trên những bệnh nhân nhiễm khuẩn CRE mà có nằm viện/chăm sóc y tế trong vòng 12 tháng tại quốc gia có tỉ lệ lưu hành các chủng sinh metallo b-lactamases, lựa chọn phối hợp ceftazidim-avibactam và aztreonam, hoặc đơn trị bằng cefiderocol, nếu kết quả test carbapenemase không sẵn có.

     2.4. Lựa chọn ưu tiên trong điều trị nhiễm khuẩn ngoài đường tiết niệu trong trường hợp sẵn có xét nghiệm carbapenemase

          Meropenem-vaborbactam, ceftazidim-avibactam, imipenem-cilastatin-relebactam là những lựa chọn ưu tiên cho các chủng CRE sinh KPC gây nhiễm khuẩn ngoài đường tiết niệu. Ceftazidim phối hợp với aztreonam, hoặc cefiderocol đơn trị liệu là lựa chọn ưu tiên cho các chủng sinh NDM và các metallo-b-lactamase khác. Ceftazidim-avaibactam là lựa chọn ưu tiên cho trường hợp nhiễm các chủng sinh men OXA-48-like.

     2.5. Mối quan hệ giữa sự tăng sinh các chủng CRE kháng thuốc và việc sử dụng các b-lactam thế hệ mới trong điều trị nhiễm khuẩn CRE

          Việc áp dụng các b-lactam thế hệ mới (như ceftazidim-avibactam, meropenem-vaborbactam, imipenem-cilastatin-relebactam hay cefiderocol) có khả năng làm tăng sự phát sinh các chủng đề kháng nếu sử dụng phổ biến. Trong đó sự phát sinh đề kháng ceftazidim-avibactam xảy ra với tỉ lệ cao nhất do phát triển đột biến gen bla_KPC dẫn đến thay đổi cấu trúc chuỗi amino acid trong cấu trúc enzym KPC carbapenemase. Bên cạnh đó, sự thay đổi tính thấm và bơm đẩy ngược là yếu tố thúc đẩy đề kháng đối với meropenem-vaborbactam và imipenem-cilastin-relebactam. Cơ chế đề kháng của cefiderocol cũng được ghi nhận do sự phát sinh đột biến trong hệ thống vận chuyển ion sắt phụ thuộc Ton-B và thay đổi cấu trúc amino acid trong AmpC b-lactamases.

               Tỉ lệ đề kháng ước tính sau phơi nhiễm đối với ceftazidim-avibactam và meropenem-vaborbactam được báo cáo lần lượt khoảng 20% và 3%. Rất ít dữ liệu hiện tại về sự đề kháng của imipenem-cilastatin-relebactam và cefiderocol.

     2.6. Vai trò của nhóm tetracyclin trong điều trị nhiễm khuẩn do CRE

          Mặc dù b-lactam là lựa chọn ưu tiên trong nhiễm khuẩn do CRE, tigecyclin và eravacyclin có thể là lựa chọn thay thế trong trường hợp đề kháng hoặc không dung nạp với b-lactam. Tigecyclin có nhiều dữ liệu được báo cáo trong thực hành điều trị nhiễm khuẩn CRE hơn so với eravacyclin. Các dẫn chất của tetracyclin không được khuyến cáo đơn trị cho trường hợp nhiễm trùng tiểu hoặc nhiễm trùng huyết do CRE. Cần lưu ý rằng đơn trị tigecyclin liên quan đến sự gia tăng tỉ lệ tử vong so với các lựa chọn điều trị khác trên bệnh nhân viêm phổi nói chung, không chỉ bao gồm viêm phổi gây ra bởi các chủng CRE.

     2.7. Vai trò của nhóm polymyxin/colistin trong điều trị nhiễm khuẩn do CRE

          Polymyxin B và colistin nên tránh sử dụng trong điều trị nhiễm khuẩn do CRE. Các nghiên cứu quan sát và RCT cho thấy có sự gia tăng tỉ lệ tử vong và độc tính thận liên quan đến polymyxin so với các nhóm chứng.

          Colistin có thể được cân nhắc là một lựa chọn thay thế trong trường hợp nhiễm trùng tiêu không biến chứng cho CRE trong trường hợp không có sự lựa chọn thay thế khác.

     2.8. Vai trò của phối hợp thuốc trong điều trị nhiễm khuẩn do CRE

          Phác đồ phối hợp (chẳng hạn giữa một b-lactam và một aminoglycoside, và/hoặc fluoroquinolon, hoặc polymyxin) không được khuyến cáo sử dụng thường quy cho nhiễm khuẩn gây ra bởi CRE.

Bảng 1. Chế độ liều kháng sinh cho nhiễm khuẩn CRE theo IDSA 2022

Tài liệu tham khảo

     Pranita D. Tamma, Samuel L. Aitken, Robert A. Bonomo, Amy J. Mathers, David van Duin, Cornelius J. Clancy (2022). IDSA Guidance on the Treatment of Antimicrobial-Resistant Gram-Negative Infections: Version 1.0