Đại cương dược lý lâm sàng trong tối ưu hóa liều kháng sinh theo dược động học, dược lực học trên lâm sàng.
Hiện nay, dược lý lâm sàng đóng vai trò quan trọng về mặt cơ sở lý thuyết để đảm bảo “4 đúng” (đúng thuốc, đúng thời điểm, đúng liều và đúng thời gian) trong sử dụng kháng sinh an toàn, hợp lý, hiệu quả tại bệnh viện. Chọn và phối hợp kháng sinh đúng và sớm là bước tiếp cận quan trọng đầu tiên trong điều trị nhiễm khuẩn tại bệnh viện. Bên cạnh đó, chế độ liều kháng sinh hợp lý đóng vai trò quan trọng trong việc dự báo khả năng điều trị thành công và các biến cố bất lợi khi sử dụng thuốc. Việc tối ưu hóa chế độ liều kháng sinh cho mỗi người bệnh cụ thể đòi hỏi việc đánh giá toàn diện các vấn đề về lâm sàng, cận lâm sàng, cũng như áp dụng các nguyên tắc dược động, dược lực học của các loại kháng sinh trên các thay đổi sinh lý của người bệnh [1], [9].
Bảng 4.1. Cơ sở tối ưu hóa liều kháng sinh trên thực hành lâm sàng [1]
Một số đối tượng bệnh nhân đặc biệt cần đánh giá để tối ưu liều kháng sinh dựa trên các thay đổi sinh lý, sinh lý bệnh: trẻ em; người cao tuổi; phụ nữ mang thai; suy gan; suy thận; tăng thanh thải thận; béo phì; bệnh nhân sốc nhiễm khuẩn/suy đa cơ quan; giảm albumin máu; quá tải dịch; bỏng nặng; bệnh nhân có các can thiệp: lọc máu, thở máy, phẫu thuật thần kinh, dùng thuốc vận mạch, lợi tiểu, các tương tác thuốc… [6], [10].
Khi lên kế hoạch điều trị bằng kháng sinh có bệnh nhân nặng, liều kháng sinh nên thiết kế để tối đa hóa hiệu lực diệt khuẩn trong 2-3 ngày đầu, sau đó hiệu chỉnh lại chế độ liều duy trì theo các yếu tố của người bệnh (như chức năng gan, chức năng thận,…) để cân bằng hiệu quả-an toàn, giảm thiểu các biến cố bất lợi liên quan đến độc tính của các nhóm kháng sinh khác nhau [11].
.jpg)
Chú thích: CrCl: hệ số thanh thải creatinin, eGFR: độ lọc cầu thận ước tính; TDM: giám sát nồng độ thuốc trong máu; ECMO: quá trình oxy hóa qua màng ngoài cơ thể
Hình 4.1. Nguyên tắc và thời điểm thực hiện hiệu chỉnh liều kháng sinh cho
bệnh nhân nặng trong thực hành (nguồn: J Intensive Med. 2024 [11], dịch và hiệu chỉnh bởi đơn vị DLS-TTT, Bệnh viện Trường Đại học Y Dược Cần Thơ)
2. Nguyên tắc đánh giá chức năng thận để hiệu chỉnh liều kháng sinh
Phần lớn các kháng sinh được thải trừ chủ yếu qua thận, cần cân nhắc lựa chọn và hiệu chỉnh liều ở người suy thận. Một số kháng sinh có thể có độc tính trực tiếp trên thận hay gây độc tính ngoài thận do sự tích lũy tại các mô. Trên những đối tượng bệnh nhân suy giảm chức năng thận, thời gian bán thải (t1/2) của thuốc được tăng lên, dẫn đến sự lưu giữ thuốc trong cơ thể lâu hơn hay nói cách khác, có sự tích lũy của thuốc (tăng AUC) trong cơ thể. Sự tích lũy thuốc thường làm tăng độc tính của các kháng sinh trên các hệ cơ quan khác nhau.
Theo hướng dẫn của Bộ Y tế Việt Nam, Cơ quan Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ (FDA) và các đồng thuận hiện nay, mức lọc cầu thận ước tính estimated Glomerular Filtration Rate (eGFR) thường được sử dụng để đánh giá mức độ suy thận nhằm xem xét lựa chọn thuốc và/hoặc các chống chỉ định, trong khi hệ số thanh thải creatinine (CrCl) là hệ số tham chiếu được sử dụng trong hầu hết các tài liệu hướng dẫn hiệu chỉnh liều kháng sinh hiện tại. Kết quả ước tính MLCT cần được báo cáo trên kết quả xét nghiệm dựa vào công thức ước tính cùng với kết quả hệ số thanh thải creatinine máu ước tính theo công thức Cockcroft-Gault [2], [4], [8].
Một số lưu ý khi áp dụng kết quả ước tính CrCl theo công thức Cockroft-Gault cho trong thực hành [4]:
+ Khuyến cáo người được tầm soát không ăn nhiều thịt trong vòng 12 giờ trước khi lấy máu xét nghiệm.
+ Cần vận chuyển mẫu bệnh phẩm đến phòng xét nghiệm trong vòng 12 giờ sau khi lấy máu.
+ Một số yếu tố ảnh hưởng đến khối cơ có thể gây giảm sản xuất creatinin như bệnh nhân teo cơ, bệnh nhân chấn thương tủy sống, bệnh nhân suy dinh dưỡng, cắt cụt chi hay bệnh nhân suy giảm miễn dịch… từ đó làm tăng giá trị CrCl không liên quan hiện tượng tăng thanh thải thận.
+ Một số thuốc khi sử dụng có thể làm tăng creatinin máu do ức chế bài tiết creatinine qua ống thận: trimethoprim, cimetidine, tazobactam, acid ascorbic, các cephalosporin, levodopa, methyldopa… nhưng không liên quan đến sự suy giảm chức năng thận. Do đó việc đánh giá chức năng thận để hiệu chỉnh liều, trong một số trường hợp (như bệnh nhân trẻ tuổi…) ngoài giá trị CrCl còn cần cân nhắc đến đáp ứng và biểu hiện độc tính trên lâm sàng để làm cân nhắc hiệu chỉnh liều.
+ Trong những trường hợp bệnh nặng, chức năng thận không ổn định, nhiễm khuẩn do tác nhân giảm nhạy cảm, có nhiều yếu tố ảnh hưởng dược động học-dược lực học của thuốc, cần theo dõi chặt chẽ các đặc điểm lâm sàng và chức năng thận trong quá trình hiệu chỉnh liều thuốc, hội chẩn giữa bác sĩ điều trị và dược sĩ lâm sàng (nếu cần).
3. Hướng dẫn hiệu chỉnh liều kháng sinh theo chức năng thận
Bảng 4.1. Chế độ liều tham khảo hiệu chỉnh theo chức năng thận tại Bệnh viện
Trường Đại học Y Dược Cần Thơ (TLTK: [3], [4], [5], [6], [7], [8], [12])
.jpg)
.jpg)
Ghi chú: (*) kháng sinh ưu tiên quản lý theo Quyết định 5631/QĐ-BYT, cần ký duyệt kháng sinh trước khi sử dụng.
4. Kết luận
Tối ưu hóa chế độ liều theo PK/PD là hướng tiếp cận để nâng cao hiệu quả điều trị kháng sinh, giảm độc tính và giảm kháng thuốc trong điều trị nhiễm khuẩn nặng, đặc biệt trong môi trường hồi sức tích cực. Cần nắm vững đặc tính PK/PD của từng loại kháng sinh và cách nhận diện, đánh giá các đối tượng có những biến thiên về PK/PD để có chiến lược cá thể hóa chế độ liều phù hợp trên lâm sàng.
Sự phối hợp giữa bác sĩ, vi sinh và dược sĩ lâm sàng đóng vai trò quan trọng trong kiểm soát các biến thiên về dược động – dược lực của kháng sinh; theo dõi nồng độ thuốc trong trị liệu (TDM) để cá thể hóa liều là khuynh hướng mới cần được tiếp tục mở rộng ứng dụng hướng đến tối đa hiệu quả của thuốc cho người bệnh.
TÀI LIỆU THAM KHẢO
1. Bộ Y tế (2020), Hướng dẫn quản lý sử dụng kháng sinh, ban hành kèm theo quyết định 5631/QĐ-BYT ngày 30/12/2020;
2. Bộ Y tế (2022), Dược thư Quốc gia Việt Nam;
3. Tờ hướng dẫn sử dụng thuốc đi kèm chế phẩm thuốc lưu hành tại Bệnh viện Trường Đại học Y Dược Cần Thơ;
4. Bộ Y tế (2024), Hướng dẫn chẩn đoán và điều trị bệnh thận mạn;
5. Bệnh viện Chợ Rẫy (2024), Hướng dẫn sử dụng kháng sinh;
6. Bệnh viện Thống Nhất (2024), Hướng dẫn sử dụng kháng sinh;
7. Bệnh viện Bạch Mai (2023), Hướng dẫn sử dụng kháng sinh.
8. The Sanford guide to antimicrobial therapy;
9. Dryden M, Johnson AP, Ashiru-Oredope D, Sharland M. Using antibiotics responsibly: right drug, right time, right dose, right duration. J Antimicrob Chemother. 2011 Nov;66(11):2441-3.
10. Tilanus A, Drusano G. Optimizing the Use of Beta-Lactam Antibiotics in Clinical Practice: A Test of Time. Open Forum Infect Dis. 2023 Jun 6;10(7):ofad305.
Roger C. Understanding antimicrobial pharmacokinetics in critically ill patients to optimize antimicrobial therapy: A narrative review. J Intensive Med. 2024 Feb 29;4(3):287-298.
ThS.DS.Nguyễn Thiên Vũ
DSCKI. Huỳnh Ngọc Hoàn Mỹ
Đơn vị Dược lâm sàng-thông tin thuốc, Khoa Dược