1. Đặt vấn đề
Cephalosporin
thế hệ 3-4 là các dẫn chất acid 7-aminocephalosporanic có phổ kháng khuẩn tập trung
chủ yếu trên các chủng gram âm và sử dụng bằng đường tĩnh mạch cho các nhiễm
khuẩn từ trung bình đến nặng. Tuy nhiên, sự khác biệt nhỏ trong phổ kháng
khuẩn, đặc tính dược động, tình hình đề kháng, tác dụng không mong muốn và giá
thành là những yếu tố ảnh hưởng đến việc lựa chọn các cephalosporin cho các
tình huống lâm sàng cụ thể tại các bệnh viện.
Về
mặt phổ tác dụng, các kháng sinh trong nhóm có phổ kháng khuẩn tương tự nhau,
tuy nhiên mỗi thuốc lại khác nhau về tác
dụng riêng lên một số vi khuẩn nhất định. Hầu hết các cephalosporin tác dụng
chủ yếu trên các chủng gram âm đường ruột Enterobacteriaceae như Escherichia
coli, Klebsiella pneumoniae, … và kém hiệu quả hơn trên các cầu khuẩn gram
dương, ngoại trừ ceftazidim và ceftriaxon. Sự khác biệt giữa các cephalosporin
thế hệ 3,4 trong thực hành lâm sàng chủ yếu liên quan đến khả năng diệt khuẩn
với trực khuẩn mủ xanh (Pseudomonas aeruginosa). Theo tiêu chí này, có
thể chia thành 2 nhóm:
-
Nhóm
có hoạt tính trên P.aeruginosa: ceftazidim, cefoperazon, cefepim
-
Nhóm
không/kém hoạt tính trên P.aeruginosa: cefotaxim, ceftriaxon,
cefdinir…
Nhìn
chung, sự lan rộng của các chủng sinh men b-lactamase phổ rộng do việc
sử dụng phổ biến và chưa hợp lý của các cephalosporin thế hệ 3, 4 trong nhiễm
khuẩn bệnh viện đang làm giảm dần hiệu quả các kháng sinh này.
Bảng 1. Phổ kháng khuẩn của một số cephalosporin
|
Cefotaxim
|
Ceftriaxon
|
Ceftazidim
|
Cefoperazon
(+/-
sulbactam)
|
Cefepim
|
|
Trực
khuẩn gram âm
|
E.Coli
|
X
|
X
|
X
|
X
|
X
|
|
K.Pneumoniae
|
X
|
X
|
X
|
X
|
X
|
|
K.Oxytoca
|
X
|
X
|
X
|
X
|
X
|
|
H.Influenza
|
X
|
X
|
X
|
X
|
X
|
|
P.Aeruginosa
|
|
|
X
|
X
|
X
|
|
A.Baumannii
|
|
|
|
|
|
|
S.maltophilia
|
|
|
|
|
|
|
Cầu
khuẩn gram dương
|
S.pneumoniae
|
X
|
|
X
|
X
|
X
|
|
MSSA
|
X
|
X
|
X
|
X
|
X
|
|
MRSA
|
|
|
|
|
|
|
Cầu
khuẩn gram âm
|
N.Mengitinis
|
X
|
X
|
X
|
X
|
X
|
|
N.gonorrhoeae
|
X
|
X
|
X
|
X
|
X
|
|
Kỵ
khí, trừ C.difficile
|
X
|
|
X
|
X
|
X
|
Bảng 2. Dược động học và chỉ định điều trị
|
Cefotaxim
|
Ceftriaxon
|
Ceftazidim
|
Cefoperazon
(+/-
sulbactam)
|
Cefepim
|
|
Thể
tích phân bố (L/kg)
|
0,53
|
0,34-0,37
|
0,23-0,37
|
10-13
|
14-20
|
|
Tỉ
lệ gắn protein huyết tương (%)
|
40
|
85-90
|
5-24
|
82-93
|
16-19
|
|
Thời
gian bán thải (giờ)
|
2,5
|
6-9
|
2
|
2
|
2
|
|
Đường
thải trừ chủ yếu
|
Nước
tiểu
|
Nước
tiểu, mật
|
Nước
tiểu
|
Mật
|
Nước tiểu
|
|
Chỉ
định điều trị
|
|
Nhiễm
khuẩn hô hấp dưới
|
+
|
+
|
+
|
+
|
+
|
|
Nhiễm
khuẩn tiết niệu có biến chứng
|
+
|
+
|
+
|
+
|
+
|
|
Nhiễm
trùng phụ khoa
|
+
|
+
|
+
|
+
|
+
|
|
Nhiễm
khuẩn ổ bụng
|
+
|
+
|
+
|
+
|
+
|
|
Nhiễm
khuẩn da – mô mềm
|
+
|
+
|
+
|
+
|
+
|
|
Nhiễm
trùng cơ – xương – khớp
|
+
|
+
|
+
|
+
|
+
|
|
Nhiễm
khuẩn huyết
|
+
|
+
|
+
|
+
|
+
|
|
Nhiễm
trùng thần kinh trung ương
|
+
|
+
|
+
|
|
+
|
|
Phân
loại AWARE (WHO)
|
Watch
|
Watch
|
Watch
|
Watch
|
Watch
|
Về
mặt dược động, cefoperazon có một số điểm khác biệt so với các kháng sinh cùng
nhóm. Thứ nhất, thuốc này thải trừ chủ yếu qua mật, do đó đây có thể là lựa
chọn an toàn cho những bệnh nhân suy giảm chức năng thận nặng, nhưng cần thận
trọng khi dùng trên bệnh nhân xơ gan. Thứ hai, cefoperazon, cùng với
ceftriaxon, có tỉ lệ gắn với albumin huyết tương cao, do đó cần thận trọng khi
sử dụng trên những bệnh nhân giảm albumin máu, xơ gan hoặc bỏng. Ngoài ra,
cefoperazon không qua được hàng rào máu não, do đó không được chỉ định trong
các trường hợp viêm màng não mủ.
2. Sự đề kháng của cephalosporin thế hệ 3, 4
2.1. Tình hình tiêu thụ và đề
kháng các cephalosporin thế hệ 3, 4
Theo
nghiên cứu VINARES (2013) khảo sát thực trạng sử dụng và đề kháng kháng sinh
tại 15 bệnh viện tại Việt Nam, cephalosporin thế hệ 3 là nhóm kháng sinh được
sử dụng thường xuyên nhất trong nhiễm trùng bệnh viện (223DDD/1000 bệnh
nhân/ngày chiếm 24% tổng lượng tiêu thụ kháng sinh), theo sau là nhóm
fluoroquinolon. Hơn 50% các chủng Enterobacteriaceae được báo cáo đề
kháng với cephalosporin thế hệ 3 dù tỉ lệ đề kháng không phân bố đồng đều ở các
bệnh viện khảo sát. Trong đó tỉ lệ đề kháng ở các chủng Klebsiella spp. với
cephalosporin thế hệ 3 là 68%.
Hình 1. Mức độ tiêu thụ và đề kháng kháng sinh theo nghiên
cứu VINARES
Hình 2. Mức độ đề kháng giữa cephalosporin thế hệ 3, 4
so với các nhóm khác từ nghiên cứu VINARES từ 15 bệnh viện
2.2.Sự đề kháng do AmpC b-lactamase
và các khuyến cáo hiện tại
AmpC
β-lactamase là các enzym β-lactamase serine được tạo ra từ gen trên
plasmid của một số chủng Enterobacter và các vi khuẩn Gram âm không
lên men glucose. Sự sản sinh men này cho phép các chủng này chống lại tác động
của phần lớn các cephalosporin thế hệ 3, 4. Enterobacter cloacae, Klebsiella
aerogenes, và Citrobacter freundii có nguy cơ từ
trung bình đến cao trong việc sinh men AmpC β-lactamase.
Cefepim có ưu điểm là vừa là thuốc
cảm ứng tạo AmpC yếu, vừa chịu được sự thủy phân bởi các β-lactamase của AmpC
vì tạo thành phức hợp enzym acyl bền. Do đó, đây là một kháng sinh hiệu quả
để điều trị nhiễm trùng liên quan đến sinh men AmpC. Mặc dù cefepime
có thể có hiệu quả để điều trị nhiễm trùng do vi khuẩn sinh AmpC, nó vẫn chưa
tối ưu nếu vi khuẩn có đồng khả năng sinh ESBL. Các chủng Enterobacter có
MIC đối với cefepim là 4-8 mcg/mL có khả năng cao tạo ra ESBL. Trong những
trường hợp đó, cần ưu tiên sử dụng liệu pháp carbapenem (ví dụ: ertapenem,
meropenem, imipenem-cilastatin). Tuy nhiên, cần phải lưu ý rằng imipenem
là chất cảm ứng men AmpC mạnh do đó việc sử dụng rộng rãi kháng sinh này có
thể là nguy cơ chính thúc đẩy tốc độ đề kháng phần lớn các cephalosporin thế hệ
3, 4 liên quan đến AmpC.
3. Tối ưu hóa chế độ
liều cephalosporin theo dược động học – dược lực học
Cephalosporin
cũng như penicillin là các kháng sinh có hiệu lực diệt khuẩn phụ thuộc vào thời
gian. Các bằng chứng và khuyến cáo hiện tại đề xuất chế độ liều truyền kéo dài
để nâng cao hiệu lực diệt khuẩn thông qua nâng cao khả năng đạt được mục tiêu
dược động học – dược lực học (PK/PD) là tối thiểu 50 – 70% thời gian nồng độ
thuốc tại mô nhiễm lớn hơn nồng độ ức chế tối thiểu (MIC). Trong đó MIC được
xác định bằng 4 lần giá trị điểm gãy (breakpoint) của kháng sinh với chủng vi
khuẩn đó xác định theo EUCAST.
Đối với các bệnh nhân hồi
sức, sự biến thiên nồng độ của b-lactam thường khó đoán
trước do sự biến đổi về thể tích phân bố (Vd) và thời gian bán thải (t1/2),
điều này trực tiếp ảnh hưởng đến thời gian nồng độ thuốc lớn hơn MIC và dẫn đến
việc khó đạt được mục tiêu % fT > MIC thỏa mãn hiệu lực của thuốc. Theo tổng
quan hệ thống của Joao Gonçalves-Pereira và cộng sự, việc rút ngắn khoảng cách
liều và một chế độ truyền kéo dài hoặc liên tục cho thấy khả năng đạt % T >
4 lần breakpoint được chứng minh mang lại hiệu quả lâm sàng cao hơn.
Bảng 3. Chế độ liều khuyến cáo hiện tại của các cephalosporin
thế hệ 3, 4
4. Kết luận
Cephalosporin
thế hệ 3 là một trong những nhóm kháng sinh sử dụng nhiều nhất trong nhiễm
khuẩn bệnh viện ở đa chuyên khoa. Việc hiểu rõ các đặc điểm dược lực học, dược
động học cũng như đặc điểm đề kháng là rất cần thiết để tối ưu hóa sự lựa chọn
cũng như chế độ liều trong thực hành, sao cho tối đa hiệu quả nhưng hạn chế đề
kháng thuốc.
Đơn vị Dược lâm sàng – Thông tin thuốc – Khoa Dược
Tài liệu tham khảo
1.
Bộ
Y tế (2015), Hướng dẫn sử dụng kháng sinh, ban hành kèm theo quyết định
708/QĐ-BYT ngày 02/03/2015
2.
Bộ
Y tế (2018), Dược thư Quốc gia Việt Nam
3.
Laurence
L.Brunton (2018). Goodman & Gilman’s The Pharmacological basis of
therapeutics 13th edition.
4.
Vu
TVD, Do TTN, Rydell U, Nilsson LE, Olson L, Larsson M, Hanberger H, Choisy M,
Dao TT, van Doorn HR, Nguyen VK, Nguyen VT, Wertheim HFL; VINARES consortium.
Antimicrobial susceptibility testing and antibiotic consumption results from 16
hospitals in Viet Nam: The VINARES project 2012-2013. J Glob Antimicrob Resist.
2019 Sep;18:269-278.
5.
First
report on antibiotic use and resistance in Vietnam hospitals in 2008-2009
6.
Tamma
PD, Doi Y, Bonomo RA, et al. A Primer on AmpC β-Lactamases: Necessary Knowledge
for an Increasingly Multidrug-resistant World. Clinical Infectious Diseases :
an Official Publication of the Infectious Diseases Society of
America. 2019 Sep;69(8):1446-1455.
7.
Tamma
PD, Aitken SL, Bonomo RA, Mathers AJ, van Duin D, Clancy CJ. Infectious
Diseases Society of America Guidance on the Treatment of AmpC
β-lactamase-Producing Enterobacterales, Carbapenem-Resistant Acinetobacter
baumannii, and Stenotrophomonas maltophilia Infections. Infectious
Diseases Society of America 2021; Version 2.0.
8.
Gonçalves-Pereira
J, Póvoa P. Antibiotics in critically ill patients: a systematic review of the
pharmacokinetics of β-lactams. Crit Care. 2011;15(5):R206.
9.
Thông
tin kê toa được phê duyệt bởi FDA: CLAFORAN® (Cefotaxim); ROCEPHIN®
(Ceftriaxon); FORTAZ ® (Ceftazidim); CEFOBID ® (Cefoperazon);
10.
https://www.uptodate.com/contents/prolonged-infusions-of-beta-lactam-antibiotics