1.        Các chủng vi sinh có nguy cơ trung bình đến cao sinh AmpC β-lactamase

AmpC β-lactamase là các enzym β-lactamase serine được tạo ra từ gen trên plasmid của một số chủng Enterobacter và các vi khuẩn Gram âm không lên men glucose. Việc sinh men có thể được thúc đẩy bởi sự cảm ứng từ một số kháng sinh chủ yếu thuộc nhóm beta-lactam.

Khuyến cáo: Enterobacter cloacae, Klebsiella aerogenes, và Citrobacter freundii có nguy cơ từ trung bình đến cao trong việc sinh men AmpC β-lactamase.

Chứng cứ: Các bằng chứng lâm sàng cho thấy sự xuất hiện của các chủng kháng thuốc sau khi phơi nhiễm ceftriaxon có thể xảy ra trong khoảng 8-40% trường hợp nhiễm trùng do E. cloacae, K. aerogenes (trước đây là Enterobacter aerogenes) và C. freundii gây ra. Các vi khuẩn khác trước đây được cho là có nguy cơ phát triển biểu hiện AmpC có ý nghĩa lâm sàng, chẳng hạn như Serratia marcescens, Morganella morganii và các loài Providencia cho thấy tỉ lệ biểu hiện quá mức AmpC chỉ ở mức thấp hơn 5%.

2.        Nguyên tắc lựa chọn beta-lactam trong điều trị nhiễm khuẩn có nguy cơ từ trung bình đến cao sinh men AmpC

Khuyến cáo: Một số kháng sinh nhóm β-lactam có nguy cơ cảm ứng gen tổng hợp AmpC của vi khuẩn tương đối cao. Khi lựa chọn những kháng sinh này trên lâm sàng cần quan tâm đặc tính cảm ứng gen ampC và đặc tính không có khả năng chống lại quá trình thủy phân gây ra bởi ampC.

Cơ sở: Các kháng sinh nhóm β-lactam nằm trong vùng có khả năng gây ra  cảm ứng gen AmpC. Aminopenicillin (amoxicillin, ampicillin), cephalosporin phổ hẹp (thế hệ thứ nhất) và cephamycins là những chất cảm ứng men AmpC mạnh. Tuy nhiên, các vi khuẩn có nguy cơ từ trung bình đến cao đối với cảm ứng AmpC có ý nghĩa lâm sàng (ví dụ, Enterobacter cloacae) thủy phân các kháng sinh này ngay cả ở mức biểu hiện AmpC cơ bản.

Imipenem cũng là một thuốc cảm ứng AmpC mạnh nhưng nhìn chung nó vẫn có khả năng chống lại sự thủy phân gây ra bởi men AmpC vì sự hình thành các phức hợp enzym acyl ổn định. Khả năng cảm ứng gen ampC của ertapenem và meropenem chưa được nghiên cứu chính thức nhưng, tương tự như imipenem, chúng thường có khả năng chống lại sự thủy phân của AmpC. Piperacillin, ceftriaxon, ceftazidim và aztreonam là những thuốc cảm ứng AmpC tương đối yếu.

Cefepim có ưu điểm là vừa là thuốc cảm ứng tạo AmpC yếu, vừa chịu được sự thủy phân bởi các β-lactamase của AmpC vì tạo thành phức hợp enzym acyl bền. Do đó, nó là một tác nhân hiệu quả để điều trị nhiễm trùng liên quan đến sinh men AmpC. Fluoroquinolones, aminoglycoside, trimethoprim-sulfamethoxazole (TMP-SMX), tetracycline hoặc các kháng sinh không phải beta-lactam khác không tạo ra AmpC và cũng không phải là cơ chất để thủy phân AmpC.

3.        Vai trò của cefepim trong điều trị nhiễm khuẩn có nguy cơ từ trung bình đến cao sinh men AmpC

Khuyến cáo: Cefepim được khuyến cáo trong điều trị các bệnh nhiễm trùng do các vi khuẩn có nguy cơ tiết AmpC đáng kể từ trung bình đến cao (E. cloacae, K. aerogenes và
C. freundii) khi MIC của cefepime là ≤ 2 mcg/mL. Khuyến cáo sử dụng carbapenem khi MIC của cefepime ≥ 4 mcg/mL, giả sử tính nhạy cảm với carbapenem được chứng minh, vì có thể có sự đồng sản xuất ESBL.

Cơ sở: Cefepime là một dẫn xuất oxyminocephalosporin tương đối bền với các enzym AmpC và cũng khả năng cảm ứng AmpC thấp. Tuy nhiên, đã có một số trường hợp báo cáo về sự thất bại trong điều trị của cefepim đối với các bệnh nhiễm trùng do vi khuẩn sinh men AmpC gây ra đã khiến việc kê đơn thuốc này chưa trở thành ưu tiên hàng đầu.

Mặc dù cefepime có thể có hiệu quả để điều trị nhiễm trùng do vi khuẩn sinh AmpC, nó vẫn chưa tối ưu nếu vi khuẩn có đồng khả năng sinh ESBL. Các chủng Enterobacter có MIC đối với cefepim là 4-8 mcg/mL có khả năng cao tạo ra ESBL. Trong những trường hợp đó, cần ưu tiên sử dụng liệu pháp carbapenem (ví dụ: ertapenem, meropenem, imipenem-cilastatin) đối với các bệnh nhiễm trùng do E. cloacae, K. aerogenes và C. freundii với cefepim MIC là 4-8 mcg/mL.

4.        Vai trò của ceftriaxon trong điều trị nhiễm khuẩn có nguy cơ từ trung bình đến cao sinh men AmpC

Khuyến cáo: Ceftriaxon (hoặc ceftazidim) không được khuyến cáo để điều trị các bệnh nhiễm trùng xâm lấn gây ra bởi các vi khuẩn có nguy cơ sinh men AmpC đáng kể về mặt lâm sàng (E. cloacae, K. aerogenes và C. freundii). Ceftriaxon có thể là một lựa chọn điều trị hợp lý cho bệnh viêm bàng quang không biến chứng do những vi khuẩn này gây ra khi có biểu hiện nhạy cảm.

Cơ sở: Các dữ liệu hiện có cho thấy sự xuất hiện kháng thuốc sau khi tiếp xúc với ceftriaxon xảy ra ở khoảng 8-40% các trường hợp nhiễm trùng do E. cloacae, K. aerogenes, hoặc C. freundii.

Nhận thấy nguy cơ đáng kể đối với sự xuất hiện kháng thuốc khi ceftriaxon được kê đơn cho các bệnh nhiễm trùng do các vi khuẩn có nguy cơ tiết AmpC từ trung bình đến cao (nhiễm trùng do E. cloacae, K. aerogenes, C. freundii), khuyến cáo này kiến nghị cần tránh dùng ceftriaxon khi điều trị nhiễm trùng do những vi khuẩn này gây ra. Dựa trên tính chất nhẹ của viêm bàng quang không biến chứng và sự bài tiết đủ ceftriaxon qua nước tiểu, ceftriaxone có thể là liệu pháp thích hợp để điều trị viêm bàng quang do vi khuẩn có khả năng sinh AmpC.

5.        Vai trò của piperacillin-tazobactam trong điều trị nhiễm khuẩn có nguy cơ từ trung bình đến cao sinh men AmpC

Khuyến cáo: Piperacillin-tazobactam không được đề xuất để điều trị các bệnh nhiễm trùng nghiêm trọng do chủng Enterobacter gây ra với bởi các vi khuẩn có nguy cơ sản xuất AmpC cảm ứng có ý nghĩa về mặt lâm sàng.

Cơ sở: Tazobactam kém hiệu quả hơn trong việc ức chế sự thủy phân gây ra bởi AmpC so với các thuốc ức chế β-lactamase mới hơn, chẳng hạn như avibactam, relebactam và vaborbactam. Vai trò của piperacillin-tazobactam trong điều trị Enterobacter có nguy cơ từ trung bình đến cao sinh men AmpC vẫn chưa chắc chắn.

Do khả năng hạn chế của tazobactam trong việc ức chế sự thủy phân gây ra bởi AmpC trong ống nghiệm và ít nhất hai nghiên cứu quan sát xác định tỷ lệ tử vong gia tăng ở những bệnh nhân được kê đơn piperacillin-tazobactam, khuyến cáo này kiến nghị cần thận trọng khi kê đơn piperacillin-tazobactam dùng để nhiễm trùng nghiêm trọng do vi khuẩn sinh AmpC. Tương tư như ceftriaxon, piperacillin-tazobactam có thể là một lựa chọn điều trị hợp lý cho những bệnh nhân nhiễm trùng nhẹ như viêm bàng quang không biến chứng.

6.        Vai trò của beta-lactam hay phối hợp betalactam-chất ức chế betalactam mới trong điều trị nhiễm khuẩn có nguy cơ từ trung bình đến cao sinh men AmpC

Khuyến cáo: Mặc dù hiệu lực của các thuốc kết hợp β-lactam mới hơn (như cefiderocol) và β-lactam-β-lactamase (như ceftazidime-avibactam, imipenem-cilastatin-desbactam và meropenem-vaborbactam) cao hơn khi chống lại vi khuẩn sinh AmpC so với piperacillin-tazobactam, khuyến cáo này đề xuất rằng các tác nhân này nên được ưu tiên dành để điều trị nhiễm trùng do các vi khuẩn biểu hiện kháng carbapenem gây ra.

Cơ sở: Tazobactam kém hiệu quả hơn trong việc ức chế thủy phân AmpC so với các thuốc ức chế β-lactamase mới hơn, chẳng hạn như avibactam, relebactam và vaborbactam. Các nghiên cứu quan sát chỉ ra rằng ceftazidime-avibactam, meropenem-vaborbactam và imipenem-cilastatin-desbactam thể hiện hoạt tính mạnh chống lại tác động của men AmpC trên in vitro. Các nghiên cứu kết quả lâm sàng hiện cũng đã chứng minh hiệu quả của các kết hợp thuốc ức chế β-lactam-β-lactamase mới hơn này chống lại Enterobacter có nguy cơ từ trung bình đến cao sinh men AmpC.

Do những lo ngại tazobactam kém hiệu quả hơn trong việc ức chế sự thủy phân gây ra bởi AmpC, cũng như chưa chứng minh được hoạt tính độc lập của ceftolozan chống lại Enterobacter có nguy cơ từ trung bình đến cao sinh AmpC, hiện nay không đề xuất sử dụng ceftolozan-tazobactam như một lựa chọn điều trị nhiễm trùng do vi khuẩn sinh men AmpC.

Cefiderocol thể hiện hoạt tính in vitro chống lại men AmpC và nó có hiệu quả trong thực hành lâm sàng, mặc dù một số báo cáo trường hợp cho thấy khả năng vi khuẩn sinh AmpC-E có thể kháng thuốc. Các quan sát tương tự đã được ghi nhận với ceftazidim-avibactam. Mặc dù ceftazidim-avibactam, imipenem-cilastatin-desbactam, meropenem-vaborbactam và cefiderocol có hiệu quả chống lại nhiễm trùng do vi khuẩn sinh AmpC-E, nhưng những tác nhân này hiện nên được ưu tiên dành để điều trị nhiễm trùng do các vi khuẩn biểu hiện kháng carbapenem gây ra.

Bảng 1. Hoạt tính của các beta-lactam trên các chủng gram âm sinh các loại men phân giải beta-lactamase kháng sinh

Viết tắt: ESBL, extended-spectrum β-lactamases; KPC, Klebsiella pneumoniae carbapenemases; NDM, New Delhi metallo-β-lactamases; R, resistant; S, susceptible; SDD, susceptible dose-dependent

7.   Vai trò của các liệu pháp kháng sinh ngoài beta-lactam trong điều trị nhiễm khuẩn có nguy cơ từ trung bình đến cao sinh men AmpC

Khuyến cáo: TMP-SMX hoặc fluoroquinolon có thể được xem xét để điều trị các bệnh nhiễm trùng xâm lấn gây ra bởi các vi khuẩn có nguy cơ từ trung bình đến cao sinh AmpC. Các kháng sinh này có thể dùng theo đường tĩnh mạch hoặc dưới dạng uống, tùy theo tình trạng lâm sàng, nguồn lây nhiễm và khả năng dung nạp kháng sinh đường uống, và dựa trên tính nhạy cảm với kháng sinh. Nitrofurantoin, TMP-SMX hoặc một liều tiêm tĩnh mạch đơn aminoglycosid có thể được xem xét đối với viêm bàng quang AmpC-E không biến chứng.

Cơ sở: Cả TMP-SMX và fluoroquinolon đều không phải là cơ chất để thủy phân AmpC. Liệu pháp uống từng bước với TMP-SMX hoặc fluoroquinolones đã được chứng minh là một biện pháp điều trị hợp lý đối với nhiễm trùng máu do Enterobacter gây ra, bao gồm cả những trường hợp do các chủng phân lập kháng kháng sinh gây ra, sau khi đạt được các điều kiện lâm sàng thích hợp. Các bằng chứng hiện nay khuyên nên tránh uống nitrofurantoin, fosfomycin, doxycyclin hoặc amoxicillin-clavulanate đối với các trường hợp nhiễm trùng huyết gây ra do vi khuẩn sinh AmpC.

Các lựa chọn điều trị ưu tiên cho viêm bàng quang không biến chứng AmpC-E bao gồm nitrofurantoin, TMP-SMX, hoặc một liều tiêm tĩnh mạch đơn aminoglycosid. Aminoglycosid hầu như chỉ được thải trừ qua đường nước tiểu ở dạng còn hoạt tính. Một liều tiêm tĩnh mạch nói chung có hiệu quả đối với viêm bàng quang không biến chứng, với độc tính tối thiểu, nhưng dữ liệu về kết quả lâm sàng còn hạn chế. Các bằng chứng đề nghị hạn chế fosfomycin uống chỉ để điều trị viêm bàng quang do E. coli vì gen fosA có thể được cảm ứng sinh AmpC ở các chủng nguy cơ trung bình đến cao, từ đó có thể thủy phân thuốc và có thể dẫn đến thất bại lâm sàng.

8.  Kết luận:

Khả năng sinh AmpC là một trong những vấn đề cần xem xét khi điều trị nhiễm trùng do vi khuẩn gram âm gồm Enterobacter và một số chủng khác. Cefepim có thể là lựa chọn ưu thế trong phần lớn các trường hợp vi khuẩn còn nhạy cảm, trong bối cảnh cần dự trữ carbapenem cho các nhiễm trùng nặng hơn. Ceftriaxon, ceftazidim và piperacillin-tazobactam có thể được lựa chọn cho một số trường hợp như nhiễm trùng bàng quang nhẹ chưa biến chứng. Các giải pháp khác như betalactam thế hệ mới cũng có thể cân nhắc, dù khả năng tiếp cận còn hạn chế tại Việt Nam.

Tài liệu tham khảo

1.        Tamma PD, Doi Y, Bonomo RA, et al. A Primer on AmpC β-Lactamases: Necessary Knowledge for an Increasingly Multidrug-resistant World. Clinical Infectious Diseases : an Official Publication of the Infectious Diseases Society of America. 2019 Sep;69(8):1446-1455. 

2.        Tamma PD, Aitken SL, Bonomo RA, Mathers AJ, van Duin D, Clancy CJ. Infectious Diseases Society of America Guidance on the Treatment of AmpC β-lactamase-Producing Enterobacterales, Carbapenem-Resistant Acinetobacter baumannii, and Stenotrophomonas maltophilia Infections. Infectious Diseases Society of America 2021; Version 2.0.

Dịch tóm: SV.Dược ĐHDLS-K43-Nguyễn Phương Thảo

Hiệu đính: DS.Nguyễn Thiên Vũ – Tổ Dược lâm sàng-thông tin thuốc

PHỤ LỤC

Liều kháng sinh khuyến cáo cho điều trị
các trường hợp nhiễm khuẩn do vi khuẩn đề kháng 

Kháng sinh	Liều cho người lớn (giả sử có chức năng gan, thận bình thường)	Vi khuẩn mục tiêu
Amikacin	- Viêm bàng quang: 15mg/kg/liều/ IV - Các nhiễm trùng khác: 20mg/kg/liều IV x 1 liều, liều tiếp theo và khoảng cách giữa hai lần dùng thuốc dựa trên đánh giá nghiên cứu dược động học của thuốc đối với cơ thể	ESBL-E, AmpC-E, CRE, DTR-P.aeruginosa
Ampicillin-sulbactam	- 9g IV mỗi 8h hơn 4 giờ hoặc 27g IV mỗi 24h như một liều duy trì - Nhiễm trùng nhẹ do thể phân lập CRAB do ampicillin-sulbactam, lý do sử dụng 3g IV mỗi 4 giờ - nếu không dung nạp hoặc có độc tính phát sinh do sử dụng liều cao	CRAB
Cefepime	- Viêm bàng quang: 1g IV mỗi 8 giờ - Các nhiễm trùng khác: 2g IV mỗi 8 giờ, tiêm truyền hơn 3 giờ	AmpC-E (với cefepime MICs s2 mcg/mL
Cefiderocol	2g IV mỗi 8 giờ, tiêm truyền hơn 3 giờ	CRE, DTR-P. aeruginosa, CRAB, S. maltophilia
Ceftazidime-avibactam	2.5 g IV mỗi 8 giờ, tiêm truyền hơn 3 giờ	CRE, DTR-P. aeruginosa
Ceftazidime-avibactam và aztreonam	Ceftazidime-avibactam: 2.5 g IV mỗi 8 giờ, tiêm truyền hơn 3 giờ Thêm Aztreonam: 2 g IV mỗi 8 giờ, tiêm truyền hơn 3 giờ cùng thời gian với ceftazidime-avibactam	Metallo-β-lactamase producing CRE, S. maltophilia
Ceftolozane-tazobactam	- Viêm bàng quang: 1.5 g IV mỗi 8 giờ, tiêm truyền hơn 1 giờ - Các nhiễm trùng khác: 3g IV mỗi 8 giờ, tiêm truyền hơn 3 giờ	DTR-P. aeruginosa
Ciprofloxacin	- Nhiễm trùng ESBL-E hoặc AmpC-E: 400mg IV mỗi 8-12 giờ hoặc 500-750mg uống mỗi 12 giờ - DTR-P. aeruginosa, pneumonia: 400mg IV mỗi 8 giờ hoặc 750mg uống mỗi 12 giờ	ESBL-E, AmpC-E
Colistin	Tham khảo guideline đồng thuận của quốc tế về polymyxin *	Viêm bàng quang do CRE, DTR-P. aeruginosa, CRAB
Eravacycline	1 mg/kg/ liều IV mỗi 12 giờ	CRE, CRAB, S. maltophilia
Ertapenem	1 g IV mỗi 24 giờ, tiêm truyền hơn 30 phút	ESBL-E, AmpC-E
Fosfomycin	Viêm bàng quang: 3 g uống x 1 liều	Viêm bàng quang do ESBL-E. coli
Gentamicin	- Viêm bàng quang: 5 mg/kg/liều/ IV một lần - Các nhiễm trùng khác: 7 mg/kg/liều IV x 1 liều, liều tiếp theo và khoảng cách giữa hai lần dùng thuốc dựa trên đánh giá nghiên cứu dược động học của thuốc đối với cơ thể	ESBL-E, AmpC-E, CRE, DTR-P. aeruginosa
Imipenem-cilastatin	- Viêm bàng quang (truyền tiêu chuẩn): 500 mg IV mỗi 6 giờ, tiêm truyền hơn 30 phút - Các nhiễm trùng khác (truyền kéo dài): 500 mg IV mỗi 6 giờ, tiêm truyền hơn 3 giờ	ESBL-E, AmpC-E, CRE, CRAB (như một thành phần của liệu pháp kết hợp với ít nhất hai thuốc khác)
Imipenem-cilastatin-relebactam	1.25 g IV mỗi 6 giờ, tiêm truyền hơn 30 phút	CRE, DTR-P. aeruginosa
Levofloxacin	750 mg IV hoặc PO mỗi 24 giờ	ESBL-E, AmpC-E, S. maltophilia
Meropenem	- Viêm bàng quang (truyền tiêu chuẩn): 1g IV mỗi 8 giờ - Mọi nhiễm trùng do ESBL-E hoặc AmpC-E: 1-2 g IV mỗi 8 giờ, có thể xem xét truyền 3 giờ - Mọi nhiễm trùng do CRE và CRAB: 2g IV mỗi 8 giờ, truyền hơn 3 giờ	ESBL-E, AmpC-E, CRE, CRAB (như một thành phần của liệu pháp kết hợp với ít nhất hai thuốc khác)
Meropenem-vaborbactam	4 g IV mỗi 8 giờ, truyền hơn 3 giờ	CRE
Minocycline	200 mg IV/PO mỗi 12 giờ	CRAB, S. maltophilia
Nitrofurantoin	- Viêm bàng quang: Macrocrystal/monohydrate (Macrobid) 100 mg PO mỗi 12 giờ - Viêm bàng quang: thuốc uống tổng hợp: 50 mg mỗi 6 giờ	Viêm bàng quang do ESBL-E và AmpC-E
Plazomicin	- Viêm bàng quang: 15 mg/kg IV x 1 liều - Mọi nhiễm trùng khác: 15 mg/kg IV x 1 liều, liều tiếp theo và khoảng cách giữa hai lần dùng thuốc dựa trên đánh giá nghiên cứu dược động học của thuốc đối với cơ thể	ESBL-E, AmpC-E, CRE, DTR-P. aeruginosa
Polymyxin B	Tham khảo guideline đồng thuận của quốc tế về polymyxin	DTR-P. aeruginosa, CRAB
Tigecycline	200 mg IV x 1 liều, sau đó 100 mg IV mỗi 12 giờ	CRE, CRAB, S. maltophilia
Tobramycin	- Viêm bàng quang: 5 mg/kg/liều/ IV x 1 liều - Các nhiễm trùng khác: 7 mg/kg/liều IV x 1 liều, liều tiếp theo và khoảng cách giữa hai lần dùng thuốc dựa trên đánh giá nghiên cứu dược động học của thuốc đối với cơ thể	ESBL-E, AmpC-E, CRE, DTR-P.aeruginosa
Trimethoprim-sulfamethoxazole	- Viêm bàng quang: 160 mg (thành phần trimethoprim) IV/PO mỗi 12 giờ - Những nhiễm trùng khác: 8-12 mg/kg/ngày mg (thành phần trimethoprim) IV/PO chia mỗi 8-12 giờ (xem xét liều cao nhất của thành phần trimethoprim là 960 mg mỗi ngày)	ESBL-E, AmpC-E, S. maltophilia

AmpC-E: Chủng Enterobacter tiết AmpC β-lactamase.

CRAB: Acinetobacter baumannii kháng Carbapenem.

CRE: Chủng Enterobacter kháng Carbapenem.

DTR-P.aeruginosa: Pseudomonas aeruginosa kháng thuốc khó điều trị.

E. coli: Escherichia coli.

ESBL-E: Chủng Enterobacter tiết β-lactamase phổ rộng.

S. maltophilia: Stenotrophomonas maltophilia.