1. Thách thức trong điều trị nhiễm khuẩn do Stenotromonas maltophilia

Stenotrophomonas maltophilia là một trong những trực khuẩn Gram âm hiếu khí, tuy ít gây bệnh hơn so với những chủng vi khuẩn bệnh viện khác nhưng có khả năng tạo ra màng sinh học (biofilm) và các yếu tố độc lực dễ xâm nhập hoặc lây nhiễm ở các vật chủ dễ bị tổn thương, chẳng hạn như những người mắc bệnh phổi tiềm ẩn và các khối u ác tính huyết học. Nhiễm trùng Stenotrophomonas maltophilia đặt ra những thách thức về quản lý rất giống với nhiễm trùng CRAB:

(i).     Khó xác định nguồn nhiễm, đặc biệt ở những bệnh nhân có bệnh lý nền ở phổi như xơ nang hoặc phụ thuộc vào máy thở.  S.maltophilia cũng có thể là một mầm bệnh thực sự gây ra bệnh tật và tử vong đáng kể trong quần thể bệnh ác tính huyết học chủ yếu gây viêm phổi xuất huyết hoặc nhiễm khuẩn huyết.

(ii).    Việc lựa chọn kháng sinh điều trị bị cản trở bởi 3 cơ chế lớn gây đề kháng kháng sinh:

a.  Mang lượng lớn của các gen kháng kháng sinh: β-lactamase metallo L1 và β-lactamase serine L2 khiến hầu hết các β-lactam thông thường không có tác dụng (penicillin, cephalosporin và carbapenems, một phần aztreonam);

b.  Đề kháng tự nhiên với các aminoglycosid thông qua các enzym aminoglycosid acetyl transferase

c.   Các gen Smqnr làm giảm thêm hiệu quả của các fluoroquinolon [265].

(iii).     Dữ liệu hỗ trợ cho việc lựa chọn tác nhân ưu tiên chống lại S.maltophilia và lựa chọn xác định các phác đồ điều trị kết hợp thường được sử dụng vẫn chưa đầy đủ.

(iv).     Các thử nghiệm tính nhạy cảm với kháng sinh của S.maltophilia còn nhiều vấn đề. 

S.maltophilia là một mối đe dọa mới có tính toàn cầu do tỷ lệ mắc bệnh ngày càng tăng và có khả năng kháng đa kháng sinh nội tại. Các kháng sinh điều trị phổ biến cho Enterobacteriaceae kháng carbapenem (CRE), Pseudomonas và Acinetobacter, có hoạt tính hạn chế đối với Stenotrophomonas. Do đó, các chiến lược điều trị mới cho Stenotrophomonas là rất cần thiết.

Bảy tác nhân chống lại S. maltophilia: TMP-SMX, ticarcillin-clavulanat, ceftazidim, cefiderocol, levofloxacin, minocyclin và chloramphenicol, trong đó, ticarcillin-clavulanate đã bị ngừng sản xuất và chloramphenicol hiếm khi được sử dụng ở Hoa Kỳ do độc tính đáng kể.

1.    Kháng sinh trị liệu điều trị nhiễm khuẩn do Stenotromonas maltophilia

1.1. Hướng tiếp cận chung

Trong trường hợp nhiễm khuẩn nhẹ có nguy cơ gây ra do S. maltophilia, có thể xem xét đơn trị liệu với 1 trong các huốc sau: TMP-SMX, minocyclin, tigecyclin, levofloxacin hoặc cefiderocol.

Trong trường hợp nhiễm khuẩn S. maltophilia mức độ trung bình đến nặng, có thể lựa chọn một trong các cách tiếp cận sau:

(i).             Sử dụng liệu pháp kết hợp với ít nhất hai trong số các tác nhân trên, ít nhất là cho đến khi có các dấu hiệu cải thiện bệnh trên lâm sàng chủ yếu vì các dữ liệu lâm sàng cho việc đơn trị liệu của các hoạt chất này còn hạn chế.

(ii).            Điều trị bắt đầu với TMP-SMX nhưng nếu không thấy sự cải thiện trên lâm sàng có thể xem xét sử dụng thêm tác nhân thứ hai.

(iii).           Có thể xem xét sử dụng kết hợp ceftazidim-avibactam và aztreonam khi TMP-SMX hoặc minocyclin kém đáp ứng.

1.2.  Vai trò của trimethoprim-sulfamethoxazol (TMP-SMX) trong điều trị nhiễm trùng do S. maltophilia

TMP-SMX là liệu pháp đầu tay trong khi điều trị nhiễm khuẩn do vi khuẩn S. maltophilia.  Các nghiên cứu invitro chỉ ra rằng TMP-SMX có hơn 90% khả năng hoạt động chống lại S. maltophilia, mặc dù tỉ lệ kháng TMP-SMX được ghi nhận ngày càng nhiều. 

Bất chấp tần suất được kê đơn cho các trường hợp nhiễm S.maltophilia thì các dữ liệu lâm sàng nghiêm ngặt đánh giá hiệu quả của TMP-SMX hầu như chưa đủ. Tuy vậy, TMP-SMX là lựa chọn điều trị ưu tiên cho các trường hợp nhiễm S. maltophilia , dựa trên kinh nghiệm sử dụng lâu dài và không có dấu hiệu thất bại một cách rõ ràng khi điều trị lâm sàng. 

 Trong khi đơn trị liệu TMP-SMX là một lựa chọn hợp lý cho S. maltophilia nhiễm trùng mức độ nhẹ, đối với nhiễm trùng vừa đến nặng khi điều trị bắt đầu với TMP-SMX có 2 cách tiếp cận được đề xuất: sử dụng liệu pháp kết hợp với tác nhân thứ hai (ví dụ, minocyclin, tigecyclin, levofloxacin, cefiderocol) ít nhất cho đến khi có dấu hiệu cải thiện trên lâm sàng hoặc đối với trường hợp nhiễm trùng ít nghiêm trọng hơn, cách tiếp cận tuần tự bắt đầu TMP-SMX đơn trị và bổ sung thêm tác nhân thứ hai nếu không thấy đáp ứng lâm sàng.

1.3.  Vai trò của các dẫn chất tetracyclin trong điều trị nhiễm trùng do S. maltophilia

Đơn trị liệu minocyclin liều cao là một phương pháp điều trị có thể cân nhắc đối với các trường hợp nhiễm S. maltophilia nhẹ. Đối với nhiễm trùng trung bình-nặng, minocyclin liều cao được đề xuất kết hợp với kháng sinh thứ hai, ít nhất cho đến khi quan sát thấy sự cải thiện về mặt lâm sàng. 

Để đạt được mục tiêu điều trị hơn 90%, liều lượng minocyclin khuyến cáo là 100 mg tiêm tĩnh mạch mỗi 12 giờ. Trong khi đó, tigecyclin với liều 100 mg tiêm tĩnh mạch mỗi 12 giờ chỉ cho phép đạt được khoảng 75% mục tiêu trong các mô phỏng về dược động học – dược lực học.

Dữ liệu kết quả lâm sàng nghiên cứu vai trò của các dẫn xuất tetracycline trong điều trị nhiễm trùng S. maltophilia còn hạn chế. Tuy nhiên, do dữ liệu in vitro của minocyclin biểu hiện xu hướng tích cực hơn hơn, thể hiện qua thông số như điểm gãy, tính nhạy cảm theo CLSI, sự sẵn có trong danh mục thuốc và khả năng dung nạp của minocyclin tốt hơn so với tigecyclin, các khuyến cáo hiện nay ủng hộ lựa chọn minocyclin ưu tiên hơn tigecycline, mặc dù tigecyclin cũng là một lựa chọn điều trị cho nhiễm trùng S. maltophilia.

Mối quan tâm chung đối với các dẫn xuất tetracyclin là chúng phân bố nhanh chóng vào mô sau khi dùng, dẫn đến nồng độ trong nước tiểu và trong huyết thanh ít. Do đó, chúng không được dùng cho nhiễm trùng tiết niệu do S. maltophilia , và chúng chỉ được dùng trong của liệu pháp phối hợp để điều trị nhiễm trùng máu do S. maltophilia, ít nhất là cho đến khi kết quả cấy máu và sau khi quan sát thấy sự cải thiện về mặt lâm sàng. Ngoài ra các tác dụng phụ buồn nôn và nôn được báo cáo ở khoảng 20-40% bệnh nhân khi dùng minocyclin hoặc tigecyclin

1.4.    Vai trò của fluoroquinolon trong điều trị nhiễm trùng do S. maltophilia

Levofloxacin đơn trị liệu là một lựa chọn cho các trường hợp nhiễm S. maltophilia nhẹ . Tuy nhiên, sự xuất hiện kháng levofloxacin trong điều trị hiện cũng đang là một mối quan tâm cho nhiều chuyên gia. Nếu sử dụng để điều trị nhiễm trùng S. maltophilia trung bình đến nặng, chỉ nên xem xét liệu pháp kết hợp levofloxacin với hoạt chất thứ hai (TMP-SMX, minocyclin, tigecyclin, cefiderocol).

Khả năng kháng thuốc của một số chủng S.maltophilia có thể do những trình tự gen như Smqnr trong nhiễm sắc thể dẫn đến khả năng cản trở liên kết fluoroquinolon với gyrase và topoisomerase, kết quả là tăng MIC của fluoroquinolon. Ngoài ra, MIC của fluoroquinolon có thể tăng hơn nữa nếu có sự tăng hoạt động quá mức của các bơm đẩy đa kháng thuốc.

Tỷ lệ phần trăm nhạy cảm của S. maltophilia với levofloxacin dao động từ khoảng 30% đến 80% trong các nghiên cứu. Dữ liệu mô hình dược động học-dược lực học cho thấy rằng liệu pháp đơn trị liệu fluoroquinolon có thể không đủ để đạt được mục tiêu thích hợp đối với các trường hợp nhiễm S. maltophilia ngay cả khi dùng ở liều lượng cao. Dường như, levofloxacin chỉ có thể có hiệu quả nhất đối với các chủng S. maltophilia phân lập với MIC ≤1 mcg/mL. Kết quả các phân tích dưới nhóm cho thấy levofloxacin làm giảm tỷ lệ tử vong dường như kém hơn so với TMP-SMX. Ngoài ra, chưa ghi nhận lợi ích của fluoroquinolon trên những bệnh nhân nhiễm trùng huyết do S.maltophilia.

Với những bằng chứng hiện tại, levofloxacin được khuyến cáo ưu tiên lựa chọn giữa các fluoroquinolon. Việc chỉ định chỉ nên là một thành phần của liệu pháp kết hợp, tốt nhất là với TMP-SMX, trong điều trị S. maltophilia từ trung bình đến nặng. Ngoài ra, bên cạnh hiệu quả thì các tác dụng phụ, khả năng xuất hiện các chủng S. maltophilia kháng thuốc trong khi điều trị bằng levofloxacin nên được xem xét khi kê đơn thuốc này.

1.5.    Vai trò của cefiderocol trong điều trị nhiễm trùng do S. maltophilia

Cefiderocol là một kháng sinh siderophore-cephalosporin thế hệ mới. Tính nhạy cảm của cefiderocol với các chủng S. maltophilia phân lập gần như 100%, thậm chí có thể chống lại các chủng đã đề kháng với các thuốc khác trước đó. Dựa trên các nghiên cứu in vitro nhận thấy cefiderocol có khả năng cao đạt mục tiêu điều trị kể cả nhiễm trùng hô hấp và máu. Tuy nhiên, do dữ liệu lâm sàng đánh giá vai trò của cefiderocol trong điều trị nhiễm trùng S. maltophilia còn rất hạn chế. Do đó, đơn trị liệu cefiderocol có thể thích hợp cho các trường hợp nhiễm trùng nhẹ, nhưng với trường hợp nhiễm trùng trung bình đến nặng, nên sử dụng cefiderocol kết hợp với thuốc thứ hai, ít nhất là cho đến khi quan sát thấy sự cải thiện lâm sàng và có thêm dữ liệu về lợi ích của thuốc này.

1.6.    Vai trò của ceftazidim trong điều trị nhiễm trùng do S. maltophilia

Ceftazidime không được khuyến cáo cho các trường hợp nhiễm khuẩn do S. maltophilia ngay cả khi chúng còn nhạy cảm, do S. maltophilia chứa các gen β-lactamase nội tại có khả năng bất hoạt ceftazidim. Các mô hình in vitro cơ bản cho thấy ceftazidim không thể ngăn sự phát triển của S.maltophilia. Các nghiên cứu so sánh cho thấy rằng tác động của ceftazidim đối với nhiễm trùng S. maltophilia hầu như không hiệu quả.

1.7.    Vai trò của ceftazidim-avibactam và aztreonam trong điều trị nhiễm trùng do S. maltophilia

Sự kết hợp ceftazidim-avibactam và aztreonam được đề xuất cho các trường hợp nhiễm S. maltophilia từ trung bình đến nặng ngay cả trường hợp TMP-SMX hoặc minocycline không có tác dụng.

Sự kết hợp của ceftazidim-avibactam và aztreonam có thể chống lại tác động của cả β-lactamase L1 và L2 nội tại sinh ra bởi S. maltophilia. L1 metallo-β-lactamase thủy phân ceftazidim-avibactam nhưng không thủy phân aztreonam. L2 serine β-lactamase làm bất hoạt ceftazidim và aztreonam nhưng bị bất hoạt bởi avibactam. Do đó, sự kết hợp ceftazidime-avibactam và aztreonam, về mặt cơ chế, cho phép aztreonam thoát được quá trình bất hoạt và có thể tiếp cận thành công các protein liên kết penicilin của S. maltophilia. Mặc dù dữ liệu lâm sàng của sự kết hợp này hiện còn hạn chế trong điều trị S. maltophilia, sự kết hợp của ceftazidim-avibactam và aztreonam (khi dùng đồng thời) hiện được xem là một lựa chọn hợp lý  và đầy tiềm năng cho các bệnh nhiễm trùng vừa đến nặng, chẳng hạn như viêm phổi hoặc nhiễm trùng máu trong thể ác tính, cũng như trong các tình huống không dung nạp hoặc kháng lại các tác nhân khác. Tuy nhiên, cũng như cefiderocol, khả năng tiếp cận các kháng sinh thế hệ mới này còn khá hạn chế ở nhiều bệnh viện tại Việt Nam.

2.    Kết luận

Do các bằng chứng đủ mạnh để khuyến cáo trị liệu còn hạn chế, việc điều trị nhiễm khuẩn do S. maltophilia hiện còn gặp nhiều khó khăn, trong bối cảnh bệnh nhân nặng, đồng nhiễm các vi khuẩn đa kháng thuốc khác. Hiện nay, TMP-SMX được xem là lựa chọn đầu tay; các lựa chọn khác có thể cân nhắc gồm minocyclin, tetracyclin, levofloxacin. Ceftazidim-avibactam phối hợp với aztreonam có thể vượt qua các cơ chế đề kháng của S. maltophilia. Việc phối hợp các nhóm thuốc tiềm năng là cần thiết trên những bệnh nhân nhiễm khuẩn từ trung bình đến nặng.

Tài liệu tham khảo

1.      Tamma PD, Aitken SL, Bonomo RA, Mathers AJ, van Duin D, Clancy CJ. Infectious Diseases Society of America Guidance on the Treatment of AmpC β-lactamase-Producing Enterobacterales, Carbapenem-Resistant Acinetobacter baumannii, and Stenotrophomonas maltophilia Infections. Infectious Diseases Society of America 2021; Version 2.0.

2.      Gibb J, Wong DW. Antimicrobial Treatment Strategies for Stenotrophomonas maltophilia: A Focus on Novel Therapies. Antibiotics (Basel). 2021;10(10):1226. 

Dịch tóm: SV.Dược ĐHDLS-K43-Võ Thị Thu Hà

Hiệu đính: DS.Nguyễn Thiên Vũ – Tổ Dược lâm sàng-thông tin thuốc

PHỤ LỤC

Liều kháng sinh khuyến cáo cho điều trị

các trường hợp nhiễm khuẩn do S.maltophilia