Virut Corona (Coronavirut,
CoV) là một họ các virut có vật chất di truyền là RNA sợi đơn, lây truyền
từ động vật sang người và gây bệnh với biểu hiện lâm sàng rất đa dạng từ không
triệu chứng đến các tình trạng nặng, đe dọa tính mạng như Hội chứng hô hấp cấp
tính nặng (SARS). Xuất phát từ thành phố Vũ Hán, đại dịch Viêm đường hô hấp cấp
tính (COVID-19) tiếp tục lan rộng ra toàn cầu.
Hiện nay, do chưa
có thuốc kháng virut đặc hiệu cho SARS-CoV2 nên phương pháp điều trị chủ yếu
hướng đến điều trị hỗ trợ và điều trị triệu chứng, hạn chế các trường hợp tiến
triển nguy kịch và tử vong. Công tác phòng bệnh bao gồm tiêm phòng vắc xin,
sàng lọc để phát hiện sớm và cách ly ca bệnh được xem là chiến lược cốt lõi.
Tuy nhiên, các thử nghiệm lâm sàng của các thuốc kháng virut, đặc biệt là remdesivir và molnupiravir,
đang cung cấp những dữ liệu “đầy triển vọng” về khả năng điều trị căn bệnh toàn
cầu này.
Hình
1. Cấu trúc SARS-CoV2
1. Remdesivir
1.1. Nguồn gốc, cấu
trúc và đặc tính dược lý
Remdesivir (Veklury
®, Gilead
Sciences) là một trong những thuốc kháng virut được nhiều nghiên cứu lâm sàng quan
tâm trong điều trị nhiễm SARS-CoV2 từ đầu năm 2020 và hiện tại là thuốc duy
nhất được cả FDA và EMA chấp thuận trong điều trị COVID-19.
Hình 2. Cấu trúc của remdesivir
(dạng tiền dược)
Remdesivir là một thuốc kháng virut phổ rộng, được nghiên cứu ban đầu
(pha I) nhằm mục đích điều trị virut EBOLA vào năm 2015. Tuy nhiên, sau đó khả
năng kháng coronavirut của remdesivir được phát hiện và thuốc kháng virut này
trở thành một trong những ứng viên tiềm năng trong kiểm soát đại dịch COVID-19.
Về mặt cơ chế, remdesivir là một tiền chất, dạng hoạt tính của thuốc này
(remdesivir triphosphat, RTP) có tác dụng như một chất tương tự nucleosid: ức
chế RNA polymerase của virut, can thiệp vào quá trình tổng hợp vật chất di
truyền của virut, ngăn chặn virut nhân lên. Remdesivir thể hiện hoạt tính tốt
đối với SARS-CoV2 trên in vitro, với tiềm lực EC50 là 0,77µM trên mô hình tế
bào vero C6.
Hình 3. Cơ chế tác dụng của remdesivir
ức chế sự nhân lên của virut
Về mặt đường dùng, remdesivir dùng theo đường tĩnh mạch do hiệu ứng vượt
qua lần đầu khiến sinh khả dụng thuốc thấp. Thuốc có 2 dạng bào chế là dung
dịch tiêm và bột đông khô để pha tiêm. Remdesivir dược dụng là dạng tiền chất,
khi được tiêm vào cơ thể, thuốc chuyển hóa nhanh thành dạng remdesivir
monophosphat (RMP) và remdesivir triphosphat (RTP) chủ yếu tại gan và thận. RTP
là dạng có hoạt tính kháng virut.
Hình 4. Chuyển hóa của remdesivir từ tiền dược thành dạng hoạt tính
Bảng 1. Các thông số dược động học của remdesivir và các chất chuyển hóa
1.2.
Một số bằng chứng về lâm sàng
Một thử nghiệm RCT của Beigel và cộng sự (2020) với 1114 bệnh nhân trên
13 quốc gia cho thấy remdesivir vượt trội hơn so với giả dược trong việc
rút ngắn thời gian hồi phục khoảng 5 ngày ở người lớn nhập viện do COVID-19 và
có bằng chứng nhiễm trùng đường hô hấp dưới. Nghiên cứu này cũng cho thấy rằng lợi
ích remdesivir mang lại lớn nhất ở nhóm có chỉ định thở oxy và gần như hạn chế
ở nhóm bệnh nhân thở máy hay oxy hóa qua màng ngoài cơ thể (ECMO). Ngoài ra, tỉ lệ tử vong ở ngày thứ 15 của
nhóm dùng remdesivir và giả dược lần lượt là 6,7% và 11,9%; tỉ lệ này ở ngày
thứ 29 lần lượt là 11,4% và 15,2%. Thử nghiệm lâm sàng của Garibaldi và cộng sự
(2021) trên 2483 bệnh nhân cũng chứng minh kết quả tương tự: remdesivir giúp
rút ngắn số ngày nằm viện và giảm tỉ lệ tử vong so với nhóm chứng.
Hình 5. Tỉ lệ hồi phục của tất cả
bệnh nhân COVID19 nhập viện
Trái: tất cả bệnh nhân; giữa: nhóm chỉ định thở oxy, phải:
nhóm ECMO
Hiện nay, hiệu quả của remdesivir trong điều trị COVID-19 vẫn còn là vấn
đề tranh cãi do các dữ liệu chưa đồng nhất. Theo một tổng quan hệ thống với 4
thử nghiệm lâm sàng trên 7334 bệnh nhân thực hiện bởi Alabdouh và cộng sự, bệnh nhân được dùng remdesivir có nhiều khả
năng phục hồi hơn và có liên quan đến tỷ lệ xuất viện cao hơn, nhưng không làm
giảm đáng kể thời gian cải thiện lâm sàng hoặc tỷ lệ tử vong trung bình. Bên
cạnh đó, một tổng kết khác từ 5 thử nghiệm lâm sàng với 13544 bệnh nhân cho
thấy rằng remdesivir giúp cải thiện kết quả lâm sàng đáng kể ở bệnh nhân nhập
viện và có thể rút ngắn phác đồ từ 10 ngày xuống còn 5 ngày cho quá trình điều
trị. Kết quả này tương đối đồng nhất với tổng quan hệ thống của Rezagholizadeh và cộng sự.
Đối với các đối tượng đặc biệt, dữ liệu lâm sàng còn có phần hạn chế. Các
nghiên cứu quan sát, báo cáo ca cho thấy sử dụng remdesivir cho phụ nữ mang
thai mắc COVID-19 từ trung bình đến nặng cho thấy không có tác dụng phụ trong
thời gian nhập viện, cải thiện về mặt lâm sàng và hồi phục nhanh trong thời
gian nhập viện. Những dữ liệu rất hạn chế hiện nay cho thấy rằng remdesivir
được dung nạp tốt trong giai đoạn sau 3 tháng giữa / 3 tháng cuối của thai kỳ
với ít nguy cơ xảy ra các tác dụng phụ nghiêm trọng. Tuy nhiên các nghiên cứu
sâu hơn và thử nghiệm ngẫu nhiên có đối chứng (RCT) là cần thiết để đánh giá an
toàn của thuốc cho phụ nữ mang thai.
1.3. Sự chấp thuận remdesivir trên thế giới và tại Việt Nam
Ngày 22/10/2020, remdesivir được FDA chấp thuận trong điều trị COVID-19
tại bệnh viện ở bệnh nhân trưởng thành và trẻ em trên 12 tuổi với cân nặng
không dưới 40kg. Thuốc kháng virut này cũng là thuốc điều trị COVID-19 được
chấp thuận đầu tiên ở châu Âu. Cục Quản lý dược phẩm Châu Âu (EMA) đã khuyến
nghị cấp giấy phép lưu hành có điều kiện cho Veklury
® (một sản phẩm chứa remdesivir) để điều trị
COVID-19 ở người lớn và thanh thiếu niên từ 12 tuổi bị viêm phổi có chỉ định bổ
sung oxy.
Theo hướng dẫn điều trị COVID-19 hiện hành của Hiệp hội các bệnh truyền
nhiễm Hoa Kỳ (IDSA), remdesivir được khuyến cáo chỉ định cho những bệnh nhân
COVID-19 nặng điều trị tại bệnh viện, có SpO2 ≤ 94% trong điều kiện
thông khí bình thường. Đối với những bệnh nhân thở máy hoặc điều trị ECMO,
không nên chỉ định thường quy remdesivir. Việc điều trị remdesivir với phác đồ
5 ngày được khuyến cáo thay cho phác đồ 10 ngày.
Tại Việt Nam, Bộ Y tế đã có công văn hướng dẫn tạm thời việc sử dụng
remdesivir trong các cơ sở y tế ngày 12/8/2021. Theo đó, thuốc được chỉ định
cho người bệnh COVID-19 điều trị nội trú tại bệnh viện có suy hô hấp phải thở
oxy, thở HFNC, hoặc thở máy không xâm nhập (không ECMO).
1.4. Hướng dẫn tạm thời trong sử dụng remdesivir tại Việt
Nam
1.4.1. Đối
tượng chỉ định
- Bệnh nhân COVID điều trị nội
trú có suy hô hấp phải thở oxy hoặc liệu pháp oxy dung lượng cao qua ống thông
mũi (HFNC);
- Ưu tiên cho nhóm nguy cơ
cao: trên 65 tuổi, người có bệnh nền, béo phì (BMI > 25);
- Thời điểm dùng thuốc: trong
vòng 10 ngày đầu từ khi khởi phát bệnh;
- Không bắt đầu sử dụng remdesivir
cho bệnh nhân cần thở máy xâm nhập, ECMO.
1.4.2. Chống
chỉ định
- Quá mẫn với bất kì thành
phần nào của thuốc;
- Suy chức năng thận eGFR <
30 ml/phút;
- Tăng enzym gan ALT > 5
lần giá trị giới hạn trên;
- Suy chức năng đa cơ quan
nặng.
1.4.3. Thận
trọng
- Phụ nữ có thai, cho con bú:
chưa đủ dữ liệu về tính an toàn;
- Người suy giảm chức năng
thận: chưa có dữ liệu đánh giá. Không dùng cho người có eGFR < 30 ml/phút,
trường hợp suy thận eGFR > 30 ml/phút không cần hiệu chỉnh liều;
- Xét nghiệm enzym gan ALT và
thời gian prothrombin trước khi chỉ định;
- Không truyền remdesivir cùng
lúc với thuốc khác.
1.4.4. Liều
dùng và cách dùng
Bảng 2. Liều dùng và cách dùng của
remdesivir
|
|
Người lớn và trẻ em > 12 tuổi, cân nặng 40kg hoặc
trẻ < 12 tuổi nhưng cân nặng ≥ 40kg
|
Trẻ em < 12 tuổi,
cân nặng 3,5 đến 40kg
|
|
Liều
dùng
|
|
|
|
Ngày đầu tiên
|
Liều 200mg truyền 30-120
phút
|
Liều 5mg/kg IV/20-30 phút
|
|
Những ngày sau
|
Liều 100mg IV từ 2-5 ngày
|
Liều 2,5mg/kg IV từ 2-5
ngày
|
|
Sau 5 ngày chưa đáp ứng
|
Duy trì tiếp đến ngày thứ
10
|
Duy trì tiếp đến ngày thứ
10
|
|
Cách dùng
|
Lấy 19ml nước cất pha vào lọ thuốc remdesivir 100mg để được 20ml thuốc
sau đó pha với 230ml NaCl 0,9% truyền 30 – 120 phút
|
Lấy 19ml nước cất pha vào lọ thuốc remdesivir 100mg để được 20ml thuốc,
lấy số lượng thuốc đã pha tính theo cân nặng pha với NaCl 0,9% để được nồng
độ remdesivir 1,25mg/ml, truyền tĩnh mạch 30 – 120 phút.
|
Ghi chú: thuốc nếu dùng nên phối hợp với dexamethason
1.4.5. Tác
dụng không mong muốn
- Các phản ứng do quá mẫn: tụt
huyết áp, buồn nôn, nôn, chảy mồ hôi;
- Có thể gây chậm nhịp xoang;
- Tăng enzym gan: ALT có thể
tăng gấp >10 lần so với trước khi sử dụng, có thể đi kèm với tổn thương gan
về mặt lâm sàng;
- Thời gian prothrombin kéo
dài.
1.4.6. Tương
tác thuốc
Remdesivir là
chất nền của CYP3A4, CYP2D6 và CYP2C8, những enzym nào có vai trò trong việc
chuyển thuốc từ dạng tiền chất thành dạng có hoạt tính (RTP). Vì vậy khi sử
dụng remdesivir đồng thời với thuốc ức chế các enzym trên, nồng độ RTP trong
máu có thể thấp hơn so với ước tính và không đảm bảo hiệu quả lâm sàng. Ngược
lại khi sử dụng đồng thời với chất cảm ứng, nồng độ RTP có nguy cơ cao hơn gây
độc tính. Tuy nhiên do remdesivir vốn chuyển hóa rất nhanh nên mức độ ảnh hưởng
của các tương tác này là không đáng kể.
2. Molnupiravir
2.1. Nguồn gốc, cấu trúc và đặc tính dược lý
Molnupiravir (EIDD2801/Movfor) cũng là một thuốc kháng virut
phổ rộng, được nghiên cứu ban đầu nhằm chống lại các alphavirut trong điều trị
cúm mùa. Ở giai đoạn bắt đầu bùng nổ COVID-19, molnupiravir dần chứng minh được
triển vọng dùng như một “cứu cánh” của đại dịch này, đặc biệt nổi trội với khả
năng dùng theo đường uống và quá trình tổng hợp hóa dược từ citidine cũng đơn
giản hơn. Hiện nay, thuốc đã đi vào giai đoạn III trong thử nghiệm lâm sàng tại
nhiều quốc gia.
Hình 6. Cấu trúc molnupiravir (EIDD-2801) và dạng hoạt động NHC (EIDD-1931)
Trong các thử
nghiệm invitro, molnupiravir có hoạt tính kháng virut phổ rộng chống lại nhiều
loại virut, bao gồm SARS-CoV, MERS-CoV (chuột đồng) và SARS-CoV-2 (chồn hương),
với hầu hết các tiềm lực EC50 dưới 1mM. Khác với remdesivir, molnupiravir thể hiện ức
chế quá trình nhân lên của virut tương tự nhưng thông qua việc làm tăng tần số
đột biến trong cách trình tự ribonucleotid của virut trong các thử nghiệm
invitro ở động vật và người. Dạng hoạt động của molnupiravir là β-D-N4-hydroxycytidine (NHC) triphosphat. NHC
đóng vai trò như enzym thay cho cytidin triphosphat hay uridin triphosphat
trong quá trình tổng hợp mRNA mới, kết quả là RNA đột biến được tạo thành (hình
7).
Hình 7. Cơ chế gây đột biến trên trình tự ribonucleotid của
molnupiravir
Về đặc tính dược
động học, thuốc hấp thu tốt qua đường uống và ít bị ảnh hưởng bởi thức ăn. Thuốc
đạt nhanh nồng độ tối đa trong máu và có thời gian bán thải ngắn, do đó được
dùng với chế độ liều nhiều lần trong một ngày.
Bảng 3. Một số thông số
dược động qua khảo sát molnupiravir ở một số liều
|
|
Liều
200mg
|
Liều
800mg
|
|
Cmax (ng/ml)
|
766
|
2770
|
|
Tmax (h)
|
1,5
|
1,75
|
|
t1/2 (h)
|
0,96
|
1,18
|
|
AUC (h.ng/ml)
|
1660
|
8190
|
2.2. Một số bằng chứng về lâm sàng
Quá trình thử nghiệm lâm sàng của molnupiravir được thực hiện hoàn
thành qua pha I ở người khỏe mạnh tình nguyện, pha II trên số ít bệnh nhân
COVID-19 bởi Merck /MSD và đang đi vào pha III trên số lượng bệnh nhân lớn hơn.
So với remdesivir, molnupiravir có phần ít dữ liệu lâm sàng về hiệu quả và tính
an toàn hơn. Tuy nhiên, các bằng chứng hiện tại cho thấy molnupiravir là thuốc
kháng virut đường uống, tác dụng trực tiếp đầu tiên có hiệu quả cao trong việc
giảm sự lây nhiễm SARS-CoV-2 ở mũi họng và ức chế RNA của virut, đồng thời có
tính an toàn và dung nạp tốt.
Pha II của thử nghiệm lâm sàng thực hiện tại Mỹ trên 74 bệnh nhân
COVID-19 điều trị ngoại trú, có các biểu hiện sốt có hoặc không suy hô hấp (thử
nghiệm MOVe-OUT). Sau 5 ngày, kết quả 6/25 bệnh nhân dùng placebo có kết quả
dương tính trong khi tất cả bệnh nhân dùng molnupiravir đã có kết quả âm tính
(hay 0/49 dương tính). Tuy nhiên đối với bệnh nhân nhập viện, nghiên cứu
MOVe-IN không chỉ ra được lợi ích lâm sàng trên bệnh nhân nhập viện nên đã dừng
thử nghiệm pha III trên nhóm này.
Dữ liệu về tính an toàn ở thời điểm hiện tại (8/2021) cho thấy
molnupiravir có tính dung nạp tốt. Dưới 50% bệnh nhân sử dụng gặp tác dụng phụ
do thuốc, trong đó 93,3% là các ADR ở mức độ nhẹ như đau đầu, đau lưng, buồn
nôn, tiêu chảy… Tuy nhiên do cỡ mẫu hạn chế nên cần dữ liệu sâu hơn về tính an
toàn, đặc biệt là độ an toàn trên các đối tượng đặc biệt như phụ nữ mang thai,
cho con bú, trẻ em, người có chức năng gan, thận suy giảm…
Giai đoạn pha III của thử nghiệm về hiệu quả, tính an toàn của
molnupiravir đang được tiến hành trên đối tượng bệnh nhân ngoại trú ở Ấn Độ.
Những bệnh nhân ngoại trú có thời gian triệu chứng từ 5 ngày trở xuống và ít
nhất 1 yếu tố nguy cơ tiến triển thành bệnh nặng được đưa vào thử nghiệm này,
và được dùng liều 800mg mỗi 12 giờ. Thử nghiệm được thực hiện từ cuối tháng 4,
đầu tháng 5 năm 2021 và dự kiến sẽ có dữ liệu nghiên cứu vào tháng 9/tháng 10
năm 2021. Theo MSD, việc đệ trình giấy phép sử dụng khẩn cấp cho molnupiravir
sẽ được thực hiện sớm nhất có thể sẽ là vào nửa cuối năm 2021.
2.3. Triển vọng tại Việt Nam
Ngày 14/8, Bộ Y tế cho biết, từ ngày 16/8, chương trình thí điểm
điều trị có kiểm soát các F0 tại nhà sẽ được triển khai tại thành phố Hồ Chí
Minh. Bệnh nhân được cung cấp thuốc và chăm sóc dinh dưỡng, thể chất, tinh thần
bởi đội ngũ y tế (bác sĩ, điều dưỡng, dược sĩ, kĩ thuật viên xét nghiệm). Trong
đó, thuốc triển vọng sẽ được sử dụng trong chương trình là Molnupiravir.
3. Một số thuốc kháng virut khác trong điều trị COVID-19
3.1. Favipiravir
Favipiravir là một thuốc kháng virut phổ rộng có cơ chế ức chế sự nhân
lên của virut do gây tăng tần số đột biến tương tự như molnupiravir. Thuốc cũng
được tổng hợp ở dạng tiền dược, chuyển hóa thành dạng có hoạt tính là
ribofuranosyl-59-triphosphat khi vào cơ thể, tiềm lực EC50 của favipiravir với
SARS-CoV2 trên invitro dao động từ 60 đến >100mM. Với các bằng chứng hiện tại, việc sử dụng favipiravir còn cần nhiều
cân nhắc do kết quả khác biệt giữa các báo cáo tổng quan hệ thống các thử
nghiệm lâm sàng RCT. Cải thiện về lâm sàng và vi sinh được thấy ở nhiều báo
cáo, song hiệu quả giảm tử vong và giảm thở máy trên bệnh nhân, đặc biệt ở nhóm
nhẹ - trung bình chưa rõ ràng. Về tính an toàn, các dữ liệu hạn chế cho thấy
thuốc có thể dung nạp và an toàn khi sử dụng ngắn hạn, song vẫn còn nhiều lo
ngại về nguy cơ ảnh hưởng trong thai kì, tăng acid uric máu và kéo dài QT trên
điện tâm đồ gây loạn nhịp tim.
3.2. Sofosbuvir/daclatasvir
Sofosbuvir là một thuốc kháng virut được FDA chấp thuận trong điều trị
virut viêm gan C. Hoạt tính kháng SARS-CoV2 trên invitro của thuốc được phát
hiện nhưng cơ chế chưa giải thích được. Một phân tích gộp cho thấy tỉ lệ hồi
phục ở ngày thứ 14 ở nhóm bệnh nhân dùng sofosbuvir-daclatasvir cao hơn ở nhóm
chỉ được chăm sóc tiêu chuẩn.
Kết luận: Các thuốc kháng virut hiện tại (như
remdesivir và molnupiravir) tuy không phải là giải pháp đặc hiệu dành cho
SARS-CoV2 nhưng với triển vọng thấy được từ các thử nghiệm lâm sàng, thuốc có
thể có ý nghĩa quan trọng đối với những bệnh nhân ở mức độ trung bình có yếu tố
nguy cơ trở nặng trong việc giảm tỉ lệ tử vong và làm giảm gánh nặng điều trị ở
các cơ sở y tế trong điều kiện hạn chế về nguồn lực và trang thiết bị hiện nay.
Đơn vị Dược lâm sàng – Thông tin thuốc – Khoa Dược
Tài liệu tham khảo
1. Bộ Y tế, Quyết định số 3416/QĐ-BYT về Hướng dẫn chẩn
đoán và điều trị COVID-19 do chủng virut Corona mới (SARS-CoV-2) ban hành ngày 14/7/2021.
2. Bộ Y tế, công văn số 6573/BYT-KCB về việc hướng dẫn triển khai sử
dụng thuốc điều trị COVID-19 do Vingroup hỗ trợ ngày 12/8/2021
3. Lamb YN. Remdesivir: First Approval. Drugs. 2020;80(13):1355-1363.
4. Kokic, G., Hillen, H.S., Tegunov, D. et al (2021). Mechanism
of SARS-CoV-2 polymerase stalling by remdesivir. Nat
Commun 12, 279.
6. Humeniuk, R., Mathias, A., Kirby, B.J. et
al. Pharmacokinetic, Pharmacodynamic, and Drug-Interaction Profile of
Remdesivir, a SARS-CoV-2 Replication Inhibitor. Clin
Pharmacokinet 60, 569–583
(2021).
7. Hu, Wj., Chang, L., Yang, Y. et al. Pharmacokinetics and
tissue distribution of remdesivir and its metabolites nucleotide monophosphate,
nucleotide triphosphate, and nucleoside in mice. Acta
Pharmacol Sin 42, 1195–1200 (2021).
8. Beigel JH, Tomashek KM, Dodd LE et al (2020). Remdesivir for the
Treatment of Covid-19 - Final Report. N Engl J Med. 2020 Nov 5;383(19):1813-1826.
9. Garibaldi BT, Wang K, Robinson ML, et al. Comparison of Time to
Clinical Improvement With vs Without Remdesivir Treatment in Hospitalized
Patients With COVID-19. JAMA Netw Open. 2021;4(3):e213071.
10. Alabdouh A et al (2021), Remdesivir for the treatment of COVID-19: A
systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials.
11. Chih-Cheng Lai, Chao-Hsien Chen, Cheng-Yi Wang, Kuang-Hung Chen, Ya-Hui
Wang, Po-Ren Hsueh, Clinical efficacy and safety of remdesivir in patients with
COVID-19: a systematic review and network meta-analysis of randomized
controlled trials, Journal of Antimicrobial
Chemotherapy, Volume
76, Issue 8, August 2021, Pages 1962–1968.
12. Rezagholizadeh A, Khiali S, Sarbakhsh P, Entezari-Maleki T. Remdesivir
for treatment of COVID-19; an updated systematic review and meta-analysis. Eur
J Pharmacol. 2021 Apr 15;897:173926.
13. Saroyo YB, Rumondang A, Febriana IS, Harzif AK, Irwinda R. Remdesivir
Treatment for COVID 19 in Pregnant Patients with Moderate to Severe Symptoms:
Serial Case Report. Infect Dis Rep. 2021;13(2):437-443.
14. Lampejo T. Remdesivir for the treatment of COVID-19 in
pregnancy. J Med Virol. 2021;93(7):4114-4119.
15. Gandhi Z, Mansuri Z, Bansod S. Potential Interactions of Remdesivir
with Pulmonary Drugs: a Covid-19 Perspective. SN
Compr Clin Med.
2020;1-2.
16. Bhimraj A et al (2020), Infectious Diseases Society of America
Guidelines on the Treatment and Management of Patients with COVID-19
17. Painter GR, Natchus MG, Cohen O, Holman W, Painter WP. Developing a
direct acting, orally available antiviral agent in a pandemic: the evolution of
molnupiravir as a potential treatment for COVID-19. Curr
Opin Virol. 2021
Jun 18;50:17-22.
18. Ahlqvist GP, McGeough CP, Senanayake C, Armstrong JD, Yadaw A, Roy S,
Ahmad S, Snead DR, Jamison TF. Progress Toward a Large-Scale Synthesis of
Molnupiravir (MK-4482, EIDD-2801) from Cytidine. ACS Omega. 2021 Apr 8;6(15):10396-10402.
19. Kabinger, F., Stiller, C., Schmitzová, J. et al. Mechanism of
molnupiravir-induced SARS-CoV-2 mutagenesis. Nat
Struct Mol Biol (2021).
20. Gordon CJ, Tchesnokov EP et al (2021). Molnupiravir promotes SARS-CoV-2
mutagenesis via the RNA template. J. Biol. Chem.
(2021) 297(1) 100770.
21. Tao K, Tzou PL et al (2021). SARS-CoV2 Antiviral therapy. Clinical
Microbiology Reviews. Volume 34 Issue 4 e00109-21.
22. Painter WP, Holman W, Bush JA, Almazedi F, Malik H, Eraut NCJE, Morin
MJ, Szewczyk LJ, Painter GR. Human Safety, Tolerability, and Pharmacokinetics
of Molnupiravir, a Novel Broad-Spectrum Oral Antiviral Agent with Activity
Against SARS-CoV-2. Antimicrob Agents Chemother. 2021 Mar
1;65(5):e02428-20.
23. Fischer W, Eron JJ, Holman W et al (2021). Molnupiravir, an Oral
Antiviral Treatment for COVID-19. medRxiv 2021 Jun 17:2021
24. Hassanipour S, Arab-Zozani M, Amani B, Heidarzad F, Fathalipour M,
Martinez-de-Hoyo R. The efficacy and safety of Favipiravir in treatment of
COVID-19: a systematic review and meta-analysis of clinical trials. Sci Rep.
2021 May 26;11(1):11022.
25. Manabe, T., Kambayashi, D., Akatsu, H. et al. Favipiravir for
the treatment of patients with COVID-19: a systematic review and
meta-analysis. BMC Infect Dis 21, 489 (2021).
26. Özlüşen, B., Kozan, Ş., Akcan, R.E. et al. Effectiveness of
favipiravir in COVID-19: a live systematic review. Eur
J Clin Microbiol Infect Dis (2021).
27. Chan HT, Chao CM, Lai CC. Sofosbuvir/daclatasvir in the treatment of
COVID-19 infection: A meta-analysis. J Infect. 2021;82(4):e34-e35
28. Şimşek Yavuz S, Ünal S. Antiviral treatment of COVID-19. Turk
J Med Sci. 2020
Apr 21;50(SI-1):611-619.
Link file pdf: