Điểm gãy và MIC là những
khái niệm quan trọng trong thực hành sử dụng kháng sinh trên lâm sàng, đặc biệt
trong những trường hợp cần điều chỉnh liều trên những trường hợp nhiễm trùng nặng,
kháng thuốc. Nhưng thực tế, việc sử dụng và diễn giải hai khái niệm này đôi khi
dễ gây nhầm lẫn và gây khó khăn cho việc ứng dụng vào thực tế.
1. Một số điểm cơ bản về dược động học-dược lực học của kháng
sinh
1.1. Đặc tính PK/PD của kháng sinh
Mối liên hệ giữa đặc tính dược động học (pharmacokinetics)
và dược lực học (pharmacodynamics) được
đặc trưng bởi các chỉ số PK/PD. Trong đó đặc tính dược động học bao gồm hấp
thu, phân bố, chuyển hóa, thải trừ; dược lực học liên quan đến nồng độ ức chế tối
thiểu (minimum inhibitory concentration, MIC)
và tác dụng hậu kháng sinh (post-antibiotic
effect, PAE) [1].
Hiểu được các đặc trưng
về PK/PD của một kháng sinh góp phần quan trọng trong việc thiết kế chế độ liều
dùng hợp lý nhất cho từng bệnh nhân, từ đó tối ưu hóa hiệu quả điều trị.
1.2. Đặc tính PK/PD của kháng sinh
Các thông số PK/PD được
xây dựng nhằm xác định mục tiêu và theo dõi hiệu quả điều trị kháng sinh, bao gồm:
- Cmax/MIC
(tỉ lệ nồng độ đỉnh trên nồng độ ức chế tối thiểu)
- T
> MIC (tỉ lệ % thời gian nồng độ kháng sinh trên MIC so với khoảng cách liều
dùng)
- AUC/MIC
(tỉ lệ diện tích dưới đường cong so với nồng độ ức chế tối thiểu)
Hình 1. Các
thông số PK/PD của kháng sinh
1.3. Phân loại kháng sinh theo
PK/PD
Dựa trên đặc tính diệt
khuẩn, các kháng sinh được chia thành 3 nhóm chính:
- Kháng sinh phụ thuộc vào nồng độ
(concentration-dependent antibiotics): nồng độ thuốc càng cao thì hiệu lực diệt
khuẩn càng lớn.
- Kháng sinh phụ thuộc vào thời gian (time-dependent
antibiotics): thời gian vi khuẩn tiếp xúc với kháng sinh càng kéo dài, hiệu lực
diệt khuẩn càng lớn.
- Kháng sinh phụ thuộc vào tổng lượng thuốc trong máu: tổng lượng thuốc
trong máu là yếu tố quyết định hiệu lực của nhóm này.
Bảng 1. Phân loại kháng sinh
theo chỉ số PK/PD
|
|
Hiệu lực diệt khuẩn của
kháng sinh
|
|
Nồng độ
|
Thời gian
|
Tổng lượng thuốc
|
|
Kháng sinh
|
Aminoglycosid
Daptomycin
Metronidazol
Fluoroquinolon
|
Betalactam
Erythromycin
Clindamycin
|
Fluoroquinolon
Vancomycin
Teicoplanin
Colistin,
fosfomycin Linezolid
|
|
Thông số PK/PD
|
Cpeak/MIC
(và AUC0-24/MIC)
|
T
> MIC
|
AUC0-24/MIC
|
|
Mục tiêu
|
Tối
ưu nồng độ thuốc tại mô nhiễm
|
Tối
ưu thời gian tiếp xúc kháng sinh
|
Tối
ưu hóa tổng lượng thuốc tại mô nhiễm
|
|
Phương pháp
|
Liều
một lần duy nhất trong ngày, tiêm truyền nhanh với liều cao
|
Liều
nhiều lần trong ngày, tiêm truyền kéo dài
|
Dùng
liều cao và đảm bảo khoảng cách liều thích hợp tùy theo đặc điểm PK/PD
|
|
Cần
dựa trên các hướng dẫn lâm sàng – y học chứng cứ - kinh nghiệm lâm sàng và sự
tham gia của bệnh nhân để xây dựng phác đồ sử dụng kháng sinh tối ưu cho mỗi
bệnh nhân.
|
2. Hiểu đúng về điểm gãy và mục
tiêu PK/PD
2.1. Điểm gãy và mục tiêu PK/PD
Điểm gãy (breakpoint) là chỉ số phản ánh khả năng
đáp ứng của liệu pháp kháng sinh đối với một chủng vi sinh vật cụ thể.
Có nhiều tiêu chỉ xây dựng
điểm gãy khác nhau (theo CLSI, EUCAST, PK/PD). Điểm gãy PK/PD được xác định dựa
trên giá
trị MIC lớn nhất mà liệu pháp kháng sinh có khả năng đạt được
mục tiêu PK/PD. Điểm gãy và kết quả xét nghiệm MIC90 là hai
giá trị dễ gây nhầm lẫn, vì đôi khi thường bị hiểu là cùng một khái niệm trên
lâm sàng.
Cần làm rõ, MIC90
được xác định từ xét nghiệm vi sinh, phản ánh mức độ nhạy cảm của vi khuẩn đối
với kháng sinh, là một chỉ số cận lâm sàng, xác định từ mẫu bệnh phẩm. Trong
khi đó điểm gãy (breakpoint) là một
giá trị có được do tính toán, dựa trên liều thuốc chuẩn do nhà sản xuất khuyến
cáo và đồ thị nồng độ thuốc trong máu để đạt được mục tiêu PK/PD của mỗi kháng
sinh. Cách xác định này cho thấy giá trị của điểm gãy phụ thuộc vào chế độ liều
bao gồm liều và khoảng cách liều của kháng sinh.
Để phân biệt được rõ
hơn hai khái niệm này, có thể xem ví dụ dưới đây:
Xét kháng sinh
amoxicillin (kháng sinh phụ thuộc vào thời gian) tác dụng trên chủng S.pneumonia
Trường hợp này, điểm
gãy PK/PD được xác định dựa trên mức MIC cao nhất sao cho đảm bảo thời gian nồng
độ thuốc tại mô nhiễm khuẩn lớn hơn MIC đạt 40% so với khoảng cách liều (tiêu
chuẩn xét có thể tham khảo tại bảng 1).
Hình 2. Xác định điểm gãy (MIC breakpoint) của
amoxicillin
Lưu ý rằng MIC
breakpoint xác định theo PK/PD chỉ có giá trị nhạy cảm (S), mà không có các mức
I và R. Giả định MIC breakpoint xác định được trong ví dụ này là 2mg/ml, ký hiệu breakpoint = 2mg/ml.
Khi lấy mẫu bệnh phẩm của
bệnh nhân A viêm phổi từ cộng đồng cấy được S.pneumonia và xác định được MIC90
= 0,5mg/ml.
Lúc này do MIC90 < breakpoint ta nói vi khuẩn nhạy cảm với kháng
sinh amoxicillin. Tuy nhiên ở một mẫu bệnh phẩm khác từ bệnh nhân B viêm phổi tại
bệnh viện, cấy được S.pneumonia và
xác định được MIC90 = 4mg/ml. Lúc này do MIC90
> breakpoint ta nói vi khuẩn không còn nhạy cảm với kháng sinh amoxicillin.
Bảng 1. Mục tiêu PK/PD của các
kháng sinh
|
Kháng sinh
|
Mục tiêu pK/pD
|
|
Penicillin
|
fT > MIC
|
40 –
50%
|
|
Cephalosporin
|
fT > MIC
|
40 –
50%
|
|
Carbapenem
|
fT > MIC
|
20 – 40%
|
|
Gentamycin
|
f Cpeak/MIC
|
³ 8 – 10
|
|
Amikacin
|
f Cpeak/MIC
|
³ 8 – 10
|
|
Quinolon
|
AUC0-24/MIC
|
³ 125
|
|
Vancomycin
|
AUC0-24/MIC
|
³ 400
|
|
Clarithromycin
|
f AUC0-24/MIC
|
³ 25
|
|
Azithromycin
|
f AUC0-24/MIC
|
³ 25
|
|
Daptomycin
|
AUC0-24/MIC
|
³ 666
|
|
Tigecyclin
|
AUC0-24/MIC
|
³ 17,9
|
|
Linezolid
|
AUC0-24/MIC
|
³ 100
|
|
Colistin
|
f AUC0-24/MIC
|
³ 27,6 – 45,9
|
Ghi chú: ký
hiệu f để chỉ giá trị nồng độ hoặc lượng thuốc ở dạng tự do (không gắn kết với
protein huyết tương)
2.2. Ứng dụng nguyên tắc điểm gãy
và MIC90 trong hiệu chỉnh liều kháng sinh
Liều kháng sinh trong
các hướng dẫn, khuyến cáo của nhà sản xuất là không thay đổi, do đó MIC
breakpoint cũng không thay đổi và có thể tra cứu trong các tài liệu hướng dẫn
và các nghiên cứu lâm sàng (tham khảo TLTK số 7). Tuy nhiên MIC90 của
mỗi chủng vi khuẩn có xu hướng tăng dần theo thời gian.
Do đó trong thực hành
lâm sàng ở những thập niên gần đây, liều kháng sinh cần được thiết kế để đáp ứng
mục tiêu PK/PD của kháng sinh, dựa trên tình trạng bệnh, tình hình đề kháng và
bệnh nhân, chứ không đơn thuần cứng nhắc theo hướng dẫn liều của nhà sản xuất. Đáp
ứng mục tiêu PK/PD không chỉ nhằm đạt hiệu quả lâm sàng mà còn đảm bảo
an toàn và phòng tránh phát sinh chủng đề kháng.
Cụ thể hơn, một chủng
vi khuẩn lúc đầu tỏ ra nhạy cảm khi MIC90 < điểm gãy MIC nhưng có
thể đề kháng dần do quá trình phơi nhiễm, nhất là do sử dụng kháng sinh kéo
dài, không phù hợp, MIC90 tăng lên vượt điểm gãy. Trong một số
trường hợp, có thể tăng liều hoặc thay đổi khoảng cách liều để có điểm gãy
mới cao hơn MIC90 của vi khuẩn và đáp ứng mục tiêu PK/PD. Nếu thực
hiện được, vi khuẩn được gọi là đang đề kháng trung gian. Tuy nhiên, cũng có
trường hợp do MIC90 của vi khuẩn đã tăng rất cao và không thể điều
chỉnh liều đáp ứng mục tiêu PK/PD nữa thì các chủng này được gọi là đã đề kháng
thuốc.
BỆNH VIỆN TRƯỜNG ĐHYD CẦN THƠ –
ĐƠN VỊ DLS – THÔNG TIN THUỐC
TÀI LIỆU THAM KHẢO
1.
Bộ
Y tế (2015), Hướng dẫn sử dụng kháng sinh,
ban hành kèm theo quyết định số 708/QĐ-BYT ngày 02/3/2015.
2.
Bộ
Y tế (2018), Dược thư Quốc gia Việt Nam
3.
Bệnh
viện Chợ Rẫy (2018), Hướng dẫn sử dụng
kháng sinh. Nhà xuất bản Y học.
4. Mouton
JW et al. The role of pharmacokinetics/pharmacodynamics in setting clinical MIC
breakpoints: the EUCAST approach. Clinical Microbiology and Infection a2011
European Society of Clinical Microbiology and Infectious Diseases.
5.
Parker
S et al. Cephem Antibiotics: Wise Use Today Preserves Cure for Tomorrow. Pediatrics
in Review November 2013, 34 (11) 510-524
6. Adembri
C, Novelli A, Nobili S. Some suggestions from PK/PD principles to contain
resistance in the clinical setting – Focus on ICU patients and Gram-Negative
Strains. Antibiotics 2020, 9, 676.
7.
Torumkuney
D, P H Van, L Q Thinh et al. Results from the Survey of Antibiotic Resistance
(SOAR) 2016-18 in Vietnam, Cambodia, Singapore and the Philippines: data based
on CLSI, EUCAST (dose-specific) and pharmacokinetic/ pharmacodynamic (PK/PD)
breakpoints. J Antimicrob Chemother. 2020
Apr 1;75(Suppl 1):i19-i42.
https://academic.oup.com/jac/article/75/Supplement_1/i19/5824466