1. Mở đầu
Theo nghiên cứu của Kuscu và cộng sự (2018), các tương tác thuốc tiềm ẩn liên quan đến kháng sinh chiếm 26,4% các tương tác thuốc tại bệnh viện, trong đó bao gồm các tương tác cần chống chỉ định hoặc gây hậu quả nghiêm trọng. Cơ chế gây nên những tương tác này có thể đa dạng, gồm cả các cơ chế về dược động học (ảnh hưởng hấp thu, phân bố, chuyển hóa và thải trừ) hoặc dược lực học (tác động tại điểm gắn kết hoặc gián tiếp làm tăng độc tính thuốc dùng cùng). Trong chuyên đề này, các tương tác được đề cập tập trung vào các tương tác có hại, có ý nghĩa lâm sàng thường liên quan đến nhóm quinolon, tetracyclin, linezolid, metronidazol, các thuốc kháng nấm và kháng virus.
Khi kê đơn các kháng sinh cùng với các thuốc có tác dụng toàn thân, một trong những vấn đề cần lưu ý là các tương tác thuốc có hại tiềm ẩn giữa kháng sinh với các thuốc này, bao gồm cả các thuốc không kê đơn.
2. Tương tác do thay đổi đặc tính dược động học
2.1. Ảnh hưởng ở pha hấp thu:
Đây là các tương tác dễ kiểm soát và khắc phục nhất, chủ yếu liên quan đến sự thay đổi pH tại dạ dày, hình thành phức chelat khó hấp thu hay làm tăng hoặc giảm tốc độ làm rỗng dạ dày, nhu động ruột và lưu lượng máu đến ruột.
Biểu đồ dưới đây mô tả ảnh hưởng lên sự hấp thu của posaconazol dạng hỗn dịch uống khi dùng cùng chất kháng acid (nghiên cứu của Krishna và cộng sự, 2009)
Hình 1. Ảnh hưởng của tương tác thuốc đối với posaconazol khi dùng cùng với PPI
Đối với các tương tác xảy ra ở pha hấp thu, nên hướng dẫn bệnh nhân sử dụng cách xa đối với thuốc dùng cùng. Chẳng hạn, khi dùng Maalox cùng với Ciprofloxacin, cần hướng dẫn bệnh nhân uống Maalox sau khi dùng kháng sinh ít nhất 2 giờ để không ảnh hưởng đến sự hấp thu kháng sinh.
2.2. Ảnh hưởng ở pha phân bố:
Phần lớn các tương tác thuốc kháng sinh do ảnh hưởng phân bố ít có ý nghĩa lâm sàng. Ngoại trừ, một số trường hợp được cảnh báo thận trọng: sofosbuvir (một thuốc kháng HCV) với amiodaron khi sử dụng đồng thời đã ghi nhận 1 trường hợp tử vong và 3 trường hợp phải đặt máy tạo nhịp do tương tác thuốc do cạnh tranh protein huyết tương. Bên cạnh đó, sự cạnh tranh giữa co-trimoxazol với warfarin trên protein huyết tương cũng làm tăng nguy cơ xuất huyết cho bệnh nhân và tăng INR đáng kể.
2.3. Ảnh hưởng ở pha chuyển hóa:
Hoạt động chuyển hóa thuốc chủ yếu diễn ra tại gan, gồm phản ứng pha I (oxy hóa khử) và pha II (liên hợp). Khoảng 95% của tất cả quá trình oxy hóa thuốc liên quan đến hoạt động các enzm CYP1A2, CYP2C8/9, CYP2C19, CYP2D6 và CYP3A4, trong đó chủ yếu nhất là CYP3A4. Một số kháng sinh đóng vai trò cơ chất của CYP3A4 là erythromycin, clarithromycin, ketoconazol, miconazol, itraconazol, ritonavir, saquinavir, quinidin và ciclosporin. Dưới đây là 2 trường hợp điển hình cho thấy việc sử dụng erythromycin và clarithromycin cùng với cơ chất chuyển hóa qua CYP3A4 gây phản ứng có hại nghiêm trọng cần đặc biệt lưu ý.
Thứ nhất, khi dùng các erythromycin và clarithromycin cùng thuốc chẹn kênh calcium, do ức chế chuyển hóa qua CYP3A4, nồng độ thuốc chẹn kênh calcium trong máu tăng cao, đưa đến huyết áp hạ nhiều hơn. Theo nghiên cứu của Juurlink và cộng sự trên những bệnh nhân từ 66 tuổi trở lên đang dùng thuốc chẹn kênh Calci từ năm 1994 đến 2009: 7100 người phải nhập viện do huyết áp hạ quá mức, trong đó, 131 trường hợp đã dùng kháng sinh macrolid trong 1 tuần trước khi nhập viện. Kết luận của nhóm nghiên cứu cho thấy erythromycin tăng nguy cơ nhập viên gấp 6 lần do hạ huyết áp, trong khi Clarithromycin làm tăng gấp 4 lần nguy cơ này.
Thứ hai, phản ứng đau cơ vân khi dùng erythromycin cùng với atorvastatin hoặc simvastatin cũng là một minh họa điển hình. Phản ứng xảy ra do macrolid (trừ azithromycin và roxithromycin) ức chế CYP3A4 gây tăng nồng độ các statin này trong máu. Đồ thị bên dưới so sánh nồng độ simvastatin trong huyết tương khi dùng simvastatin 40mg đơn trị và khi dùng cùng clarithromycin 50mg liều 2 lần/ngày. Nhiều báo cáo về tiêu cơ vân ở bệnh nhân dùng phối hợp một kháng sinh macrolid với một statin. Các bệnh nhân này thường có ít nhất 1 yếu tố nguy cơ mắc bệnh cơ trước khi sử dụng clarithromycin hoặc erythromycin, nguy cơ bao gồm tuổi cao; liều cao statin; phối hợp với diltiazem, cyclosporin hoặc gemfibrozil; bệnh suy giáp hoặc đái tháo đường. Nên thay thế simvastatin và atorvastatin bằng pravastatin, fluvastatin và rosuvastatin trong trường hợp bệnh nhân có nguy cơ cao đau cơ và tiêu cơ vân.
Hình 2. Nồng độ simvastatin trong máu tăng khi dùng đồng thời simvastatin và clarithromycin
Ngoài ra, tương tác giữa erythromycin và terfenadin khi dùng đồng thời có thể dẫn đến hiện tượng xoắn đỉnh do kéo dài khoảng QT do làm tăng nồng độ terfenadin trong máu. Một số thuốc khác (do cùng lý do) được khuyến cáo không nên dùng đồng thời với erythromycin và clarithromycin như theophyllin, carbamazepin, phenytoin… Tóm lại giải pháp hạn chế trong các trường hợp tương tác này là tránh dùng chung các chất ức chế CYP3A4 với cơ chất của enzym này, đặc biệt là các thuốc có khoảng trị liệu hẹp.
Đối với tương tác thuốc liên quan đến phản ứng pha II, có thể xét trường hợp thuốc kháng lao isoniazid (INH). INH qua gan có phản ứng acetyl hóa thuốc bởi N-acetyltransferase 2 (NAT2) là một chất chuyển hóa có độc tính trên gan. Có 3 kiểu hình acetyl hóa bởi NAT2 bao gồm: acetyl hóa nhanh, trung gian, hoặc chậm (RA, IA, hoặc SA). Ở những bệnh nhân có kiểu hình RA, nồng độ thuốc giảm nhanh là một trong những lý do cho sự thất bại điều trị và tăng độc tính trên gan, đặc biệt là khi dùng cùng với chất cảm ứng như rifampicin trong điều trị lao.
2.4. Ảnh hưởng ở pha thải trừ:
Thải trừ là pha cuối cùng hoàn thành quá trình dược động học của một thuốc, đưa thuốc ra khỏi cơ thể ở dạng còn hoặc đã mất hoạt tính. Không nhiều tương tác có hại liên quan đến thải trừ thuốc. Một số nghiên cứu cho thấy sự ức chế của kênh vận chuyển P-glycoprotein ở ống thận dẫn đến sự gia tăng nồng độ thuốc trong huyết tương. Theo đó, quinolon, macrolid và các thuốc chống nấm azol chứng tỏ ái lực với P-glycoprotein ở thận và có khả năng gây ra tương tác thuốc quan trọng.
3. Tương cơ chế dược lực học
3.1. Tương tác làm giảm hiệu quả điều trị
Một số phối hợp giữa một kháng sinh kiềm khuẩn và một kháng sinh diệt khuẩn có khả năng gây tác động đối kháng và bị coi là chống chỉ định khi phối hợp. Chẳng hạn như khi phối hợp tetracyclin cùng nhóm penicilin có thể dẫn đến tác dụng đối kháng, đó là do penicilin thể hiện tác dụng tốt trên những tế bào đang nhân lên, trong khi đó tetracyclin lại ức chế sự phát triển của những tế bào này. Sự phối hợp giữa hai kháng sinh có cùng một vị trí tác động có thể gây cạnh tranh dược lý dẫn đến tác động đối kháng. Ví dụ phối hợp erythromycin với clindamycin (hoặc lincomycin) và cloramphenicol sẽ tạo ra tác động đối kháng do cùng tác dụng tiểu phần 50S của ribosome.
3.2. Tương tác gây tăng độc tính của kháng sinh hoặc thuốc dùng đồng thời.
Sự tương tác giữa các kháng sinh với những thuốc khác dùng chung thường liên quan đến sự thúc đẩy các phản ứng có hại xảy ra và tăng độc tính của kháng sinh hoặc thuốc dùng chung. Có thể kể đến nguy cơ gây co giật với quinolone khi kết hợp với NSAID hoặc các loại thuốc khác làm giảm ngưỡng động kinh và tăng nguy cơ mắc hội chứng serotonin sau khi dùng chung linezolid với các thuốc khác có hoạt tính serotonergic như thuốc chống trầm cảm và opioid.
Fluoroquinolone và glucocorticoid đường toàn thân khi sử dụng đồng thời có thể tăng nguy cơ xảy ra tác dụng phụ hiếm gặp, viêm gân và đứt gân, đặc biệt là gân Achilles. Cơ chế gây phản ứng này chưa xác định rõ, tuy nhiên có thể xảy ra trong hoặc lên đến vài tháng sau khi hoàn thành ngưng fluoroquinolon và phản ứng này có thể để lại tàn tật vĩnh viễn. Các yếu tố nguy cơ làm thúc đẩy tương tác này gồm bệnh nhân trên 65 tuổi, sử dụng phối hợp kéo dài, bệnh nhân có suy giảm chức năng gan, thận,… Phản ứng này nên được thông báo và theo dõi chặt chẽ cho bệnh nhân trong trường hợp cần thiết phải phối hợp, chẳng hạn khi điều trị đợt cấp bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính (COPD).
Hình 3. Vị trí tổn thương gân Achilles thường gặp do phối hợp fluoroquinolon và glucocorticoid.
Ngoài ra có thể kể đến nguy cơ suy tủy xương khi dùng cotrimoxazol cùng với clozapin, hiện tượng kéo dài khoảng QT khi sử dụng macrolide, quinolone, thuốc chống sốt rét và thuốc chống nấm azole và các thuốc khác có cùng nguy cơ này. Sự chồng chéo tác dụng phụ của các thuốc kháng retrovirus (HIV) và các thuốc chống lao cũng là vấn đề quan trọng cần theo dõi trên lâm sàng.
4. Kết luận
Việc quản lý sử dụng kháng sinh hợp lý, chặt chẽ, bao gồm kiểm soát tương tác thuốc ngày càng trở nên quan trọng, nhất là đối với những bệnh nhân đa thuốc – đa bệnh lý. Điều này góp phần hạn chế tối đa những hậu quả không mong muốn dẫn đến sự thất bại điều trị, phản ứng có hại do thuốc, tăng tốn kém về thời gian, chi phí điều trị và đề kháng thuốc của vi khuẩn cộng đồng cũng như bệnh viện.
Tài liệu tham khảo:
1. Dược thư Quốc gia Việt Nam (2018)
2. Bộ y tế, 2015, Hướng dẫn sử dụng kháng sinh, ban hành kèm quyết định 708/QĐ-BYT
3. Trịnh Thanh Nhã. Tương tác nguy hiểm thuốc viêm gan C mới và thuốc chống loạn nhịp cũ. Hội dược học TP.Hồ Chí Minh.
4. Canhgiacduoc.org (2011). Sự phối hợp statin-macrolid và hội chứng tiêu cơ vân cấp.
5. Nguyễn, T. H. N. (2017). Tổng quan hệ thống các nghiên cứu về dược động học quần thể của isoniazid trong điều trị bệnh lao phổi. Khóa luận tốt nghiệp, Đại học Quốc gia Hà Nội, Việt Nam.
6. Drug Interactions in Infectious Diseases: Antimicrobial Drug Interactions 2018 (4th edition)
7. Kuscu F et al. Potential Drug–Drug Interactions with Antimicrobials in Hospitalized Patients: A Multicenter Point-Prevalence Study. Med Sci Monit. 2018; 24: 4240–4247
8. Krishna G, Moton A, Ma L et al. Pharmacokinetics and Absorption of Posaconazole Oral Suspension under Various Gastric Conditions in Healthy Volunteers. Antimicrobial Agents and Chemotherapy 53(3):958-66
9. Wright AJ et al. The risk of hypotension following co-prescription of macrolide antibiotics and calcium-channel blockers. CMAJ. 2011; 183(3): 303–307.
10. Methaneethorn J et al. A pharmacokinetic drug-drug interaction model of simvastatin and clarithromycin in humans. Annu Int Conf IEEE Eng Med Biol Soc. 2014;2014:5703-6.